華中科技大学同済医科大学連合病院 李維明 武漢連合病院血液科 鄒平
はじめに
悪性リンパ腫の90％以上を占める非ホジキンリンパ腫（NHL）は.複雑な病理分類と多様な臨床症状を持つ異種疾患群であり.しばしば診断や治療に大きな困難をもたらす。 近年.様々な先端技術の応用.新薬開発の進展.各種臨床試験データの継続的な更新により.非ホジキンリンパ腫の病態解明.診断・分類の更新.予後の判定.治療効果に大きな進歩が見られるようになりました。
I. 病理学
病理組織学的検査は.現在でもリンパ腫の診断と病期分類のゴールドスタンダードであり.2008年に発表されたWHOリンパ造血器腫瘍分類第4版（新分類）は.最新の病理分類システムである。 リンパ腫の診断に関する世界的なコンセンサスであり.出版以来.病理学者や臨床医に広く受け入れられ.病理学と臨床のコミュニケーション言語として定着している。 例えば.単クローン性B細胞過形成と慢性リンパ性白血病.濾胞性リンパ腫IIIBと灰白層リンパ腫の境界.びまん性大B細胞リンパ腫と非特異型末梢T細胞リンパ腫（NOS）は.まだ異質な疾患群でさらなる研究が必要な分野もあり.分類はまだ正確に臨床診断.したがって個別治療の必要性を満たしていません。 正確に分類することはできず.どちらもさらなる研究と改良が必要です。
予後と臨床転帰の評価の新展開
従来.非ホジキンリンパ腫の予後を評価し.それに対応した治療戦略を立てるために.国際予後指数（IPI）や補正指数が用いられてきました。 近年.画像診断.細胞遺伝学.分子生物学の進歩に伴い.非ホジキンリンパ腫の予後と密接に関連する多くの因子が同定されています。 例えば.CA125.p53.PET-CTのSUVmaxはNHLの予後・成績と負の相関があり.値が高いほど予後・成績は悪く.BCRP.MDR1はNHLの予後・成績と負の相関がある。 一方.survival proteinとTregはNHLの予後と正の相関があり.値が高いほど予後が悪いことが示された。 さらに.組織壊死の有無.Fas.FasL発現.EBV感染の有無もNHLの予後不良のマーカーであることが確認された。
18F-FDG PET/CT画像は.非ホジキンリンパ腫の病期分類.早期効果予測.効果判定.治療後の残存腫瘤の性状把握.予後・生存判定において高い臨床的価値が証明されていますが.一定数の偽陽性もあり.臨床現場では一般化できず.特に治療の中盤では現在PET/CTの価値が議論の的となっており結論が出ていないのが現状です。
予後に影響を与える様々な要因に基づいて.各NHL患者にとって最も妥当な治療計画をどのように策定するかは.研究者の高い関心と深い研究に値するものです。
B細胞性非ホジキンリンパ腫の治療の進歩
「CAR」T細胞療法
キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法は.患者さんのTリンパ球を採取し.腫瘍細胞の表面受容体を標的とするウイルスベクターを改変・付加してT細胞の増殖を促進し.腫瘍細胞を特異的に標的として殺傷する治療法です。 現在.第3世代となり.その臨床効果や即時および長期の副作用については.さらなる検討が必要です。
最近.再発難治性B細胞リンパ腫を対象としたCAR-T細胞療法のいくつかの試験結果が発表され.その有望な有効性から臨床的に大きな関心を集めています。 しかし.多くの細胞輸血療法と同様に.悪寒.発熱.白血球減少.腫瘍崩壊症候群.サイトカインストーム.B細胞欠損による低免疫グロブリン血症などが.この療法の適用中に起こりうる一般的な副作用として挙げられます。 副作用は可逆的で一時的なものが多いのですが.ICUへの入院を必要とする症例や死亡に至った例も報告されています。 外来遺伝子は宿主ゲノムにランダムに組み込まれ.細胞内で持続的かつ安定的に発現するため.不適切な挿入部位の変異が細胞の形質転換を引き起こす危険性も考えられる。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は.非ホジキンリンパ腫の中で最も多く.全体の35～40％を占め.進行性であることが多い。 近年.診断技術の向上と新薬の使用により.DLBCLの治療と予後は著しく改善されています。 徐々に治癒可能な悪性腫瘍となり.特に早期の患者さんでは5年PFSが80％から85％.進行した患者さんでは5年PFSも50％前後となります。 過去10年間の有効性の著しい向上は.キメラ型抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブの使用に起因するものである。 (19-21) 数々の研究により.R-CHOPレジメンは現在.DLB CLの治療において代替不能な選択肢であり.他の様々な標的薬（イブルチニブ.レナリドミド等）との併用により.さらなる有効性の向上が期待できることが示されています。
濾胞性リンパ腫
濾胞性リンパ腫（FL）は.非ホジキンリンパ腫の中でも.びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に次いで多い病理型の一つです。 FLは.中心芽細胞と中心核細胞の相対的な割合により.グレード1～3に分類され.グレード3はグレード3Aと3Bに細分化されます。 グレード1～3Aでは組織学的および分子的特徴が共通で.臨床的特徴は不活性ですが.グレード3Bではびまん性大B細胞リンパ腫に似た組織で.異なる分子特徴を持ち.より攻撃的な臨床プロファイルを示します。
FLは依然として不治の病ですが.近年.特にリツキシマブ単独および従来の化学療法レジメンとの併用による治療（初期および維持療法）が大きく進展しています。 また.分子マーカー.免疫表現型.PET画像などの新しい技術の出現と普及により.診断ツールも向上しています。
FL治療におけるリツキシマブの使用は.長期予後を著しく改善し.新しいCD20モノクローナル抗体.他のB線毛発現抗原モノクローナル抗体.レナリドミドやイブルチニブなどの免疫調節剤など.第I.II相臨床試験に入る多くの新しい薬剤も良い効果をもたらすと思われ.したがって.放射線治療や制限期間中の観察.あるいは無症状低腫瘍負荷患者に対する従来の経過観察の概念とは異なるものである。 したがって.病期の限定された放射線照射や経過観察.あるいは腫瘍量の少ない無症状患者に対するwatch-and-waitの概念は.FL患者のより良い管理のために.その利点と欠点を再評価する必要がある。 同じ理由で.治療目標も再定義する必要があります。FLを完全に治すことが目標なのか.それとも管理しやすい慢性疾患にすることが目標なのか。 ほとんどの患者さんが高齢であることを考えると.後者の方がより適切かもしれません。
多発性嚢胞性リンパ腫
MCL は.t(11; 14)(q13; q32) とサイクリン D1 の過剰発現を特徴とし.生物学的および臨床的に極めて異質な B 細胞性非ホジキン リンパ腫です。 MCL は再発しやすく.最も長期生存率の低いリンパ腫であり.標準治療法がない B-NHL の治療課題となっています。
この10年間で.MCLは治療法が大幅に改善され.生存期間の中央値は以前の2.7年から現在の4.8年まで延びています。 初回治療レジメンでの標的治療薬（メルファランなど）の使用.若年患者での強化療法としてのASCTと組み合わせた高用量化学療法の使用.高齢患者での減量化学療法レジメン（メルファラン／ベンダムスチンなど）の使用に加えて.新薬（レナリドミド.イブルチニブ.テンシロリムスなど）の継続的な出現により.本症の治癒が実現したこと を希望します。
MCLの不均一性についてのさらなる研究.患者さんへの個別化治療.新しい標的薬の開発および従来の化学療法レジメンとの併用により.MCL治療の有効性がさらに向上し治癒率が高まると期待されています。
慢性リンパ性白血病
慢性リンパ性白血病は.末梢血.骨髄.リンパ組織における小型成熟リンパ球の蓄積とそれに伴う臨床症状を特徴とする慢性Bリンパ球増殖性疾患である。
近年のCLLの最も進んだ領域は.層別化治療の概念の確立と新しい治療薬の出現である。 層別化治療は.患者さんの全身状態や併発疾患.細胞遺伝学や分子生物学に基づく2つのアプローチで行われます。 CLLの病態における主要分子・経路.主にBCRシグナル経路とそのアポトーシスに関連するBcl-2シグナル経路.および新しい抗CD20抗体（Ibrutinib.GA101.Idelalisibなど）に基づく.高い有効性と低毒性.使いやすい新しい薬剤の出現は.CLLの治療パラダイムを徐々に変え.CLL患者さんを真の意味での が慢性疾患となる。
IV. T細胞性非ホジキンリンパ腫の治療の進歩
T細胞リンパ腫（TCL）は.比較的稀なタイプの悪性リンパ腫で.臨床症状.診断.治療がタイプごとに異なり.非常に不均一です。 発症率は.欧米では非ホジキンリンパ腫（NHL）の約15％.中国では25％～35％.台湾と日本ではより一般的です。
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TCLの治療は.その発生率の低さと大規模な臨床試験の難しさから.B細胞性リンパ腫に比べ大きく遅れています。 近年.その生物学的症状.細胞遺伝学.分子生物学に関する研究が進むにつれ.その診断.治療.予後因子の評価において次々と新しい進歩が見られるようになりました。
末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)
PTCLは.割合の多い順に.末梢性T細胞リンパ腫-非特異的（PTCL-NOS）.血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）.同種大細胞リンパ腫（ALCL）に分けられます。 末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）は.リンパ系新生物の病理学的分類の中では比較的新しいサブタイプで.異質で悪性度が高く.侵攻性があり.予後不良であるとされています。
PTCLの治療の第一選択薬は主にCHOPまたはCHOP様レジメンですが.関連研究の結果.オニオンサイクリン系薬剤は予後を改善しないことが分かっています。 投与量の増加や毒性の強い化学療法レジメンの使用は.治療過程の安全性を低下させ.予後を変化させるものではありません。 新薬（ゲムシタビンなどのモノクローナル抗体.ベバシズマブ.アレムツズマブ.プロテアソーム阻害剤）の開発により.PTCLの治療法探索に期待が持てそうですが.これを確認するためにはより前向きな研究が必要で.造血幹細胞移植の有効性をさらに評価する必要があると思われます。
節外性NK/T細胞リンパ腫
鼻外NK/T細胞リンパ腫は.アジアとラテンアメリカで多く.欧米では少なく.中国南部で多く発生しています。 近年の研究により.EBV感染が本疾患の腫瘍形成機構と密接に関係していることが明らかになっています。
節外性NK/T細胞リンパ腫の治療は臨床病期によって異なりますが.現在.早期NK/T細胞リンパ腫では放射線治療と化学療法が標準治療となっており.併用療法により長期治療失敗率および再発リスクを大幅に低減することができます。 CHOPやEPOCHなどのアントラサイクリン含有レジメンが有効ですが.その効果はまだ満足できるものではありません。レボムコイダーゼやその他の新薬の研究が進んでおり.その効果は従来のアントラサイクリン含有化学療法より優れていると思われます。
V. 非ホジキンリンパ腫の治療における造血幹細胞移植の有用性
AHSCTは主に一次治療後の再発または高リスクのNHLに使用されますが.化学感受性が最も重要な予後因子であるMCLやPTCLなどの予後不良のリンパ腫亜型に対する一次強化療法として使用することが可能です。 同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）は非ホジキンリンパ腫の治療に用いられることが多くなり.特に減量前処理移植（RIC）は移植片対リンパ腫（GVL）効果とともに移植関連死亡率（TRM）が低いことから応用が期待されているが.その適応.移植のタイミング.前処理レジメンの選択にはさらなるマルチセンターが必要である。 このことをさらに検証するために.ランダム化されたプロスペクティブな臨床試験が必要である。
90Y-tiximab（イブリツモマブ）や131ヨード-tosimomabなどの新しい放射線免疫療法剤は.抗体の標的を利用して.腫瘍部位に治療量の放射線を照射することができます。 最近のいくつかの研究では.この新しいクラスの薬剤をNHL患者のASCTの前処理に適用することが試みられ.より良い結果が得られています。