潰瘍性結節の原因は未だ不明ですが.最近の研究では.潰瘍性大腸炎の発症は主に以下の要因が関係していると結論づけられています。1. 遺伝的要因 遺伝的研究により.潰瘍性大腸炎の発症には.家族・人種間の集合現象が顕著であることが判明しています。近親者（親.兄弟.子）の有病率は他の集団に比べて高く.また人種によっても有病率に大きな差があり.例えば白人の場合.ユダヤ人は非ユダヤ人の2～4倍.非白人は白人の50％程度低いことが分かっています。しかし.どの遺伝子や遺伝子配列が潰瘍性結節の発症に関係しているかはまだ不明である。
2.免疫因子 免疫機能の異常も潰瘍性結節の原因と考えられている。健康な人に比べて.患者さんの血清中には.次のような様々な自己抗体が存在することがわかっています。抗体依存性細胞傷害細胞を媒介し.細胞傷害細胞に標的細胞（＝体内の正常細胞）を殺させる抗コロニー抗体（主にIgM） ②さらに.マクロファージの移動を阻害する阻害因子（または因子）を含んでいることが多い。上記2つは主に体液性免疫の異常であり.加えて.患者は細胞性免疫においても健常者と異なる反応を示す。潰瘍患者のリンパ球と正常な成人または胎児の大腸上皮細胞を共培養すると.大腸上皮が傷害されるという実験結果があり.患者からのリンパ球の細胞傷害作用が示されている。また.血液循環中に様々な要因による免疫複合体が存在することも.腸管外病変を引き起こす要因と考えられる。
3.食事要因 遺伝要因.免疫要因に加えて.食事要因も潰瘍性結節発生の危険因子の一つとして考えられている。赤肉.高脂肪.高糖分の過剰摂取（牛肉.白ワイン.ハンバーガー.濃縮飲料.ソーセージなどの食品）が発症に関係することが分かっており.中国より欧米諸国の方が潰瘍性結節の発症率が高い理由の一つであろうと言われています。近年.中国での潰瘍性大腸炎の発症率が上昇している主な原因として.食事構造の変化.無理な食事構成.食文化の欧米化.不規則な食生活が挙げられています。一方.プロバイオティクス.魚類.食物繊維を適切に補給することで.病気の治療効果が期待できます。したがって.絶対的な禁食は推奨されず.適度な食事と同時に質的制限のある食事が推奨されます。また.腸管が敏感で下痢や腹痛を起こしやすい特定の人は.採血による食物不耐性検査を行い.できるだけ食物不耐性を避けることが推奨されている。
潰瘍性大腸炎の発症における微生物の役割については.これまで議論がなされてきた。病理学的変化や臨床症状が細菌性赤痢に非常に似ているため.サイトメガロウイルスの培養で潰瘍性大腸炎の6例から1973年にFakmer（フィックマンズ）など.特定の初期例と相まって.。1977年のクーパー（Kupe）の毒性結腸拡張症患者からのサイトメガロウイルス分離.および抗生剤の適用が有効な症例もあり.細菌およびウイルス感染症が関連していると思われるが.特定の微生物が潰瘍性大腸炎に関連していることはまだ確認されていない。便培養や大腸粘膜生検を繰り返しても.細菌感染やウイルス感染は確認されていません。今のところ.感染要因についてはさらに研究が必要である。
5.心理的要因 心理的要因は.潰瘍性大腸炎の発症過程.病変の重症度.治療手段に対する反応に重要な影響を与える。臨床状況は.しばしば不安.緊張などのパフォーマンスを伴う潰瘍性大腸炎の患者に見られる.多くの研究は.潰瘍性大腸炎の再発は精神的緊張と関連していることを示した.関連する研究はまた.心理的要因が胃腸力学.内臓感度を変更し.胃腸症状を悪化させることによって刺激することができることを示しています。長期的な永続的な負の感情は.潰瘍の活動や症状が悪化し.一方では潰瘍性大腸炎の発症後の心理療法の使用は.しばしば特定の効果も心理的要因がそのトリガーの原因の一つかもしれないことを傍証することができます受け取ることができるようになる。しかし.一部の学者は.精神的な要因が原因よりも病気の結果のようなものであると信じています。
上記の要因に加えて.喫煙や盲腸も潰瘍性大腸炎の発症に影響を与える可能性があります。興味深いことに.喫煙が体に及ぼす多くの悪影響とは逆に.喫煙者は潰瘍性大腸炎の危険因子が低いのですが.そのメカニズムは明らかではありません。1985年.世界保健機関は国際がん研究機関の知見に基づき.適切な文明的喫煙が潰瘍性大腸炎を含む4つの疾患を予防・緩和することができると結論づけました。また.WorldConsumption.comのデータベースに含まれる1981年から2000年の中国における潰瘍性大腸炎に関する1,560の論文と.同期間に済南軍区総合病院で診断された潰瘍性大腸炎患者270例の分析では.喫煙は潰瘍性大腸炎の重症度と負の相関がないことが明らかにされました。しかし.これらの研究は.喫煙が他の多くの疾患のリスク原因因子であることを否定しているわけではありません。そのため.禁煙が困難な患者さんには.喫煙前の水分補給を提唱したり.喫煙前に開封したばかりのタバコの箱を解放して有害成分の吸入を減らすなど.喫煙形態や習慣を変えることで健康的な喫煙を目指す動きが出てきている。
また近年.盲腸切除後の潰瘍性結節発症が著しく減少し.若年の盲腸切除が強い予防因子となるという文献報告がされてきている。これは.若年のうちに盲腸を行うことで炎症状態をなくし.潰瘍の発生を防ぐためではないかとする研究者がいます。しかし.英国では.盲腸切除術は潰瘍の発生を予防する効果はないと報告されている。
潰瘍性大腸炎は複数の要因の相互作用の結果であり.複数の要因を総合的に検討することを重視して潰瘍性大腸炎の原因や病態を解析することが一般的な考え方である。