頭蓋内転移性腫瘍
頭蓋内転移性腫瘍とは.身体の他の部位にできた悪性腫瘍が頭蓋内に転移したものです。 頭蓋内転移は.肝転移や肺転移ほど多くはありませんが.臨床症状は重大かつ深刻であり.治療を受けないものは急速に死亡に至ることが多くあります。 近年の診断技術の向上と悪性腫瘍の総合治療により.頭蓋外原発腫瘍の治癒率・寛解率は著しく向上していますが.頭蓋内転移の発生率・致死率は依然として高いままです。 そのため.本疾患の認知度を向上させ.タイムリーで効果的な診断と治療を行うことが重要である。
1.疫学
頭蓋内転移性腫瘍の発生率は.現在では一般的に20％～40％と言われています。 各種腫瘍のうち.死亡数と頭蓋内転移数が多いのは肺がん.消化器がん.乳がんで.各腫瘍の頭蓋内転移の確率は.メラノーマ.乳がん.肺がんの順となっています。 小児の頭蓋内転移の発生率は成人とは異なり.固形癌の頭蓋内転移の発生率は成人の1/4～1/2に過ぎません。頭蓋内転移を起こしやすい原発腫瘍は.白血病.リンパ腫.骨形成性腫瘍の順で発生します。
2.病態の解明
2.1.転移経路：主に直接浸潤と血液転移。
直接浸潤：頭蓋骨周辺組織の一次および二次腫瘍は.頭蓋骨や硬膜に直接浸潤して破壊したり.頭蓋底の孔を通って脳外表面の実質に到達したりする。 腫瘍細胞は頭蓋骨に侵入した後.脳脊髄液とともにクモ膜下腔に広く広がる場合と.脳の血管周囲に深く侵入して脳実質に侵入する場合があります。
(2)血液転移：腫瘍細胞の脳への転移は.そのほとんどが動脈系を通る血液ルートですが.少数の腫瘍は椎骨静脈系（Batson叢）を通って頭蓋骨に転移することがあります。
(iii) 脳脊髄液転移とリンパ節転移：頻度は低い。 脳腫瘍や脊髄腫瘍の一部.特に脳室性髄膜腫や低分化グリオーマは.腫瘍の切除や生検後にくも膜下腔に沿って広がり.移植されることがよくあります。 頭蓋骨の隣接部にできた悪性腫瘍が.頭蓋腔周囲のリンパの隙間から脳脊髄液や椎骨静脈叢に入り.さらに頭蓋内転移を起こすことがあります。
2.2.病理学的特徴：脳への転移の分布は.脳血管の解剖学的特徴と関連しています。 脳の灰白質と白質の接合部で脳血管が急に細くなり.がん細胞塞栓のさらなる前進を妨げるため.転移は灰白質と白質の接合部に多く.脳の大血管の分布の接合部.いわゆるWatershed areaに位置することが多くなります。 また.転移の分布は中枢神経系の各部位の体積や血液供給量と関係しており.大脳半球に約80％～85％.小脳半球に約10％～15％.脳幹に約5％の転移があると言われています。 上記の最も一般的な脳内転移の他に.脳神経.脳内大血管.硬膜.静脈洞.頭蓋骨内板などに転移することがあります。 転移の数は.単発.多発.びまん性に分けられ.脳転移の約70～80％は多発性であることが分かっています。
3.クリニカル・プレゼンテーション
3.1.発症様式と経過：急性進行例が46.6％を占め.多くは1〜2日以内に急速に昏睡と半身不随になり.徐々に悪化し.病気の経過は一般に2週間を超えない。中間寛解が約21.4％.すなわち寛解期間の後に急性発症して頭蓋内占有症状が再発して進行性悪化し.寛解期間は数週間から数年に及ぶ。 発症と増悪は3〜4ヶ月続きます。
3.2.症状・徴候
脳転移の症状は.原発巣より遅れて発生することが多いのですが.中には原発巣の発見と同時に脳転移の症状が出る患者さんもいます。
頭痛は最も一般的な症状で.ほとんどの患者さんの初期症状です。 主に病変部の側面の限定された頭痛で始まり.後にびまん性頭痛に発展します。 脳転移による頭蓋内圧亢進の急速な進展により.頭痛とそれに伴う精神変化.髄膜刺激症状が明らかになるが.視神経乳頭腫や頭蓋内圧亢進の変化は明らかでない。
一般的な神経学的徴候：脳転移の部位や病変の数により.異なる徴候が現れることがあります。 徴候と症状は同期しておらず.前者よりも遅れて現れることが多く.頭痛などの頭蓋内圧亢進症状が現れてから数日から数週間後に局所徴候が現れることがほとんどである。
(iii) 精神症状：患者の1/5から2/3に見られ.特に前頭葉やびまん性髄膜転移では初発症状となることがあります。
(iv) 髄膜刺激徴候：びまん性脳転移の患者.特に髄膜と脳室への転移のある患者に多くみられます。 また.転移巣からの出血や複合的な炎症反応により.髄膜の炎症が起こることもあります。
発作の形態は様々で.全身性強直間代発作と局所性てんかんが最も多く.約40％の患者様に見られ.多発性脳転移は発作を起こしやすいと言われています。 局所てんかんの初期発症は局所的であり.局所発作は継続的に発生し.疾患の進行に伴い全身性強直間代発作を示す患者様もいらっしゃいます。
(6) その他：全身脱力感や癌熱は晩期症状で.患者の1/4に見られ.すぐに意識障害を伴います。
4.研究室・特別調査
4.1.頭部の磁気共鳴画像（MRI）：現在.高解像度MRIと第3世代CTで直径5mm以下の腫瘍を検出できます。 MRIの3D画像の利点により.CTでは検出困難な小さな転移.髄膜転移.小脳や脳幹の転移を表示することができます。 脳転移のMRI信号は非特異的で.ほとんどがT1強調画像で低信号.T2強調画像で高信号です。 この疾患の検出率は.常磁性造影剤（Gd-DTPA）の静脈内注射により改善されます。 基底膜プール.側溝プール.皮質溝回.小脳幕に増強結節があれば.しばしば髄膜転移が示唆される。 2重.3重の増強と遅延走査を組み合わせることで.直径1～2mmの微小腫瘍を検出できるため.脳転移の早期診断が可能になります。 脳脊髄液中にがん細胞が存在する髄膜転移では.MRIで約38％の患者さんに脊髄や脊髄神経根への播種が認められます。
4.2.コンピュータ断層撮影（CT）：MRIが使用できない場合や禁忌の場合（ペースメーカーや体内の磁気インプラント）には.CTを検討することが多くなっています。 全身のCTにより.原発腫瘍や頭蓋外転移を検出することができます。
4.3.定位吸引生検：MRIやCTではっきり診断できない方には.定位生検を行うことがあります。
5.診断と鑑別診断
5.1.診断根拠：脳転移の臨床症状は原発性脳腫瘍と非常によく似ているが.以下のような場合には脳転移を疑うべきである。
年齢が 40 歳を超え.タバコ中毒の既往がある。
(ii) 疾患の経過における寛解期。
(iii) 全身性腫瘍の既往歴がある。
(iv) 衰弱を伴う症候性てんかん.または急速に進行する四肢の衰弱の発現。 脳転移が疑われる患者.特に全身性腫瘍の既往がある場合は.頭蓋内MR強調スキャンを優先する必要がある。 病歴や対象となる補助的な検査との組み合わせで.診断は難しくありません。
5.2.鑑別診断：以下の疾患との鑑別が必要である。
脳の原発性腫瘍
(ii) 脳膿瘍
(iii) 脳梗塞又は脳出血。
(iv) 脳嚢胞性疾患。
5.3.脳転移は単発か多発か？ これは治療法を選択する上で重要なことです。 多発性転移は.多くの場合.その存在によって示されます。
(i) 発症が早く.罹病期間が短い。
(ii)悪性液体を伴う全身状態が悪い。
(iii) 臨床像が広範囲かつ複雑で.単一の病変では説明できない。
頭痛は.頭蓋内圧亢進の他の症状と矛盾している。
精神症状が明らかであり.早期に現れる。 一般に.多発性脳転移の診断は難しくなく.全身性癌の患者さんで複数の脳病変が見つかれば.ほぼ脳転移の診断がつくと言われています。 一方.孤立性脳転移の診断は.グリオーマや脳膿瘍を中心に.必要な鑑別診断と補助的な検査を行い.慎重に行う必要があります。
5.4.診断上の注意点：脳転移の診断では.転移の分布.神経学的状態.脳以外の部位からの転移などにも注意が必要で.治療法の選択.予後の判断に役立つとされています。
5.5.原発がんの発見：転移の多くは血液を介して脳に移行するため.肺は脳転移を生み出す重要な臓器です。 肺内病変には肺に由来するものと肺外から肺に転移するものがあり.男性では肺がん.女性では乳がんが多くみられます。 脳転移のある患者さんの約60％は胸部画像で発見できるという研究結果もあり.胸部の慎重な身体検査と胸部X線写真または胸部CT（MRより優れている）が原発がんの発見には重要です。 肺の検査が陰性であった患者に対しては.肺以外の原発巣を積極的に探す必要があり.腹部CT.超音波.全身PETが実行可能で.通常.原発巣を検出することができる。 しかし.組織的な検査を繰り返しても発見できない患者さんがいるのも事実です。 女性患者の場合.乳房の検査に注意を払う必要がある。
6.1 ステロイド
主な効果は.腫瘍による脳白質水腫の軽減.脳血管の透過性の低下.少数の症例では病巣の縮小である。 進行した患者や他の緩和療法が無効な場合.ステロイドはこれらの治療法（放射線治療など）に対する患者の感受性を高めるだけでなく.頭痛を軽減し.患者の延命と苦痛の緩和をもたらす可能性があります。 一般に.脳転移が発見された時点で投与を開始する早期投与が推奨されており.デキサメタゾンがよく使用されます。
6.2 手術の手順
6.2.1.手術適応：脳転移のある患者さんは.以下の条件を満たす場合.手術を検討することができます。
(i)手術可能な部位に存在する単一の脳転移。
(ii) 手術可能な部位に複数の脳転移があり.特に放射線治療や化学療法に感受性がない場合（例：メラノーマ.腎臓癌）.または病変が大きすぎて定位放射線手術ができない場合（直径 3.5 cm 超）。
(3) 放射線治療が効きやすい多発性脳転移で.生命を脅かす大きな腫瘍がある場合は.まず大きな腫瘍を切除してから放射線治療を行うことができます。
他の頭蓋内病変（髄膜腫.膿瘍.血腫など）との鑑別診断が困難な場合。
(5)生命を脅かす頭蓋内出血を伴うもの。
(6) 悪性疼痛の症状で.髄腔内注射または脳室内注射の間隔を6ヶ月とし.オマヤリザーバー包の留置を必要とする場合。 また.脳転移を切除した後に原発がんを切除することで.より良い結果が得られる場合もあります。
6.3. 従来の放射線治療
脳転移に対する放射線療法は.賛否両論あります。 手術＋術後放射線治療は再発を抑え.生存期間を延長させないというレトロスペクティブな研究結果もあれば.逆の結論になるものもあります。 現在.一般的に放射線治療はほとんどの患者さんに適応があるとされており.手術後の他の治療法としてよく行われています。 適応症は
術後の脳転移;
小細胞肺がん.リンパ腫.乳がんなど.放射線治療に対して感受性の高い腫瘍。
非小細胞肺がん.副腎腫瘍.悪性黒色腫など.放射線治療に対する感受性の低い腫瘍。 全脳放射線治療が最も多く用いられていますが.局所放射線治療を提唱する人もいます。 放射線治療は.早期（放射線治療開始後数日以内.頭痛.悪心.嘔吐.発熱など）および後期（認知症.運動失調など）の放射線反応を引き起こすことがあるため.高線量放射線治療レジメンの使用はもはや推奨されておらず.一般的には1ヶ月間で総線量50Gy以下.1日2Gy以下の分割放射線治療が推奨されています。
6.4.定位放射線手術
ガンマナイフ.X線ナイフ.粒子線ナイフなどがあり.このうちガンマナイフが一般的に使われています。 ガンマナイフは脳転移の治療において幅広い適応を持ち.近年では脳転移の治療に放射線手術を用いる傾向が強まっており.小さな単発の脳転移であれば手術に取って代わる可能性もあります。 しかし.明らかな占拠徴候や出血を伴うより大きな脳転移（直径3.5cm以上）に対しては.やはり手術を優先すべきです。 脳転移に対するガンマナイフの局所制御率は80～90％.平均生存期間は8～11カ月で.単発脳転移の場合は手術＋全脳放射線治療と同程度の成績である。 手術と同様.ガンマナイフは新たな頭蓋内転移の発生を防ぐことはできないため.ガンマナイフに加え.20～30Gyの全脳放射線療法を行うことを提唱する人もいます。
6.5. 化学療法
脳転移には化学療法が効かないというこれまでの考え方は.最近になって新たな研究成果によって揺らいでいます。 現在.化学療法.特に手術や放射線療法との併用が適していると考えられている脳転移は.胚細胞腫瘍.小細胞肺がん.一部の乳がん.リンパ腫.悪性黒色腫などです。 従来の投与経路では効果がないことが多く.効果を高め.全身毒性を抑えるためには.頸動脈や椎骨動脈からの投与が必要です。 一般的に使用される薬剤は.VM26.BCNU.シス-クロロプラチナ.アドリアマイシンなどです。 近年.新しい第二世代のアルキル化剤であるイミダゾテトラジン誘導体テモゾロミド（国内商品名：天青）が脳転移の治療に使用されています。 本剤は経口投与後速やかに吸収され.ほぼ100％の生体内利用率と幅広い抗腫瘍活性を持っていますが.その効果はまだ評価されていません。
6.6.間質性ブラキセラピー
術後補助療法として.病巣が切除不能になった後や.最大線量の放射線治療を受けた後に検討されることが多いです。 放射性物質や化学物質を定位的または術中に転移巣に直接埋め込むことで.腫瘍の内部により高い濃度の治療効果をもたらし.腫瘍周辺の正常組織にはほとんど影響を与えない治療法である。
6.7. 再発した脳転移の治療法
脳転移の再発は.悪化の兆候であることが多く.治療が困難であり.一般に予後不良とされています。 それでも積極的な治療が提唱され.再発脳転移の治療には定位放射線手術が一般的に用いられ.ほとんどの病変をコントロールすることが可能である。 全身性腫瘍がコントロールされている単発の再発脳転移には.依然として手術が選択肢となります。
7.予後
脳転移の予後は不良である。 治療を受けなかった場合の平均生存期間は4週間で.ほとんどの患者さんが脳ヘルニアや頭蓋内圧亢進による脳幹圧迫で亡くなっています。 脳転移の患者さんの生存率に影響を与える要因は数多くありますが.その主なものは以下の通りです。
(i)一般的な状態。
(ii) 他の部位からの頭蓋外転移があること。
脳転移の潜伏期間。
(4) 部分切除や生検よりも病変の完全切除の方がよい。
1つの治療だけでなく.複合的な治療が有効である。
(6) 原発腫瘍の治療法
(7) 腫瘍の病理学的性質 肺がん以外のがん（乳がん.甲状腺がん.卵巣がん.腎臓がん.メラノーマ）の脳転移の生存期間は肺がんの脳転移のそれより長く.肺がんの中でも未分化がん.腺がんは扁平がんより悪化する。