呼吸器疾患とは.呼吸器系に起こるさまざまな病気のことで.自分で治せる風邪のような軽いものから.命に関わる細菌性肺炎や肺塞栓症のような重いものまであります。 米国では.毎年1億人が風邪やインフルエンザにかかり.英国では7人に1人が慢性閉塞性肺疾患（COPD）や気管支喘息を中心とする慢性気道疾患に苦しんでいます。 カナダでは.呼吸器疾患による入院の10％.死亡の16％を呼吸器疾患が占めています。
中国では.呼吸器疾患は死因の第3位であり.呼吸器疾患による死亡者は毎年約100万人.労働力の損失は500万人に上ります。 経済が発展し.呼吸器内科の研究が進むにつれ.呼吸器内科の基礎研究.臨床研究の両面で大きな進歩が見られるようになりました。 本稿では.COPD.喘息.肺がん.重症急性呼吸器症候群（SARS）.急性肺損傷/急性呼吸窮迫症候群（ALI/ARDS）.肺感染症.肺塞栓症.閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）といった主要な呼吸器疾患の病因.予後.治療における新しい進歩など.過去数年間に中国の専門家が行った研究成果についてのレビューをお届けします。
慢性閉塞性肺疾患（COPD）
世界保健機関によると.COPDは2020年までに中国で1番目.世界では5番目の経済的負担となる病気である。
肺機能に基づくCOPDの有病率に関する大規模なサンプル調査によると.COPDの有病率は.農村部の人々.高齢者.喫煙者.低体重指数.低学歴.換気の悪い台所.粉塵やバイオ燃料への職業的暴露.小児肺疾患.肺疾患の家族歴で著しく高いことがわかりました。 室内汚染物質.特に日常的なバイオ燃料の使用は.中国南部の農村におけるCOPDのもう一つの重要な危険因子である可能性がある。 COPDに対する部分的な遺伝的感受性は.現在解明されている。 また.TNF-αとErbB3はCOPDの病因に関与しており.両者はCOPDの経過におけるTACEの役割をも媒介する。
ランダム化二重盲検並行プラセボ対照試験では.粘液溶解薬であるカルボキシメステロールが.中国のCOPD患者の急性増悪を予防する有効な薬剤であることを示しました。 さらに.カルボキシメステロールの予防効果は.COPDの重症度.喫煙.吸入コルチコステロイドと相関がなかった。 別の研究では.少量の徐放性テオフィリンは.肺機能を改善しないものの.忍容性が高く.安定したCOPD患者の症状を改善することが示された。 サルメテロール/フルチカゾンプロピオン酸塩（スルフォラファン.グラクソ・スミスクライン.英国）による治療は.COPD患者の肺機能.QOL.症状を一貫して改善し.中国人集団でも忍容性が高かった。肺機能の改善は.過去の喫煙歴がある患者でより顕著に見られた。
気管支喘息
気管支喘息は.気道の慢性炎症性疾患で.多数の細胞やサイトカインが関与している。 好酸球は気管支喘息患者の気道内腔に特徴的に存在し.生体内でMHCクラスII分子やコスティミュレイトリー分子の発現を促進し.Tリンパ球を活性化する。 気管支内腔の好酸球は.排出される傍気管支リンパ節に向かって移動し.T細胞に富む傍皮質領域に集積することで.in vivoでの抗原特異的Tリンパ球の増殖を刺激する。 CD34+幹細胞の遊走とin situ分化は炎症性好酸球を促進し.気管支喘息モデルマウスにケモカイン受容体3に対する抗体を適用すると.CD34+幹細胞の遊走と分化が抑制される。 喘息ラットは.抗原刺激によりインターロイキン（IL）-4やTh2様サイトカインを高濃度に発現する。 気道上皮細胞は.全身性の炎症メディエーターの放出を通じて炎症反応を開始し.免疫病理学的フィードバックを通じてアレルギー性鼻炎や喘息を制御しています。 喘息患者を対象とした臨床研究により.B7-1/B7 2-CD28/CTLA-4 分子が様々な細胞表面に程度の差こそあれ発現しており.気管支喘息患者の血清中には可溶化分子として存在し.Th1/Th2恒常性の維持に重要であることが示されている 。 アレルギー患者では.CD4+CD25+ T細胞の抑制機能が低下している。 CD4+CD25+T細胞は.Th2活性化に必要なサイトカインをダウンレギュレートすることにより.Th2応答を抑制する。 Liuらは.漢民族の喘息患者120人と健常対照者116人を対象に.ADA遺伝子の3つの多型遺伝子座：ADA1.ADA2.ADA6についての比較研究を行い.喘息感受性に関連するDNA配列がADA1とADA2遺伝子座の間に局在することを明らかにしました。 これは.気管支喘息の治療における新たな戦略となる可能性があります。
動物モデルの結果から.早期のBCGワクチン接種がTh1/Th2サイトカイン産生をよりよく制御し.その結果.アレルギー性気道炎症が軽減されることが示唆されています。 気道アレルギー疾患に対する標的療法の役割についてさらに研究を進めることで.喘息に対する効果的な併用療法を確立することができるだろう。 外来患者527名を対象としたアンケート調査では.近年.喘息の長期管理が重視され.標準化された喘息治療が推進されていることから.喘息のコントロールレベルが全体的に大きく向上し.患者の病気に対する意識も高まっていることが示されました。
重症急性呼吸器症候群（SARS）
SARSは最近出現した呼吸器感染症で.広範囲に広がる可能性があり.原因物質は野生動物に由来すると思われるコロナウイルスの新型株である。 病院内でのSARSの発生を防ぐには.病棟の環境と管理が非常に重要です。 今回のSARSの発生は.SRASやHPAIの攻撃の再発を防止するための良い警告と経験を与えてくれました。
SARSの病態は複雑で.SARS-CoVによる標的細胞への直接的なダメージと.二次的な免疫系の機能障害による間接的なダメージが最も妥当な説明である。IL-6.IL-8.単球走化性タンパク質-1の急速な上昇は.死亡率の高い二次感染を知らせる。 SARS-CoVは中枢神経系に侵入し.単球サイトカインが関与する。 SARS脳における免疫病理の過程について. SARS-CoV N199タンパク質をELISAで検出する方法は.SARS-CoV感染の臨床診断やスクリーニングに用いることができる。
SARS患者は2年間.SARS-CoVの再感染から保護されることができます。 動物実験では.短鎖干渉RNAの開発は.コロナウイルス標的治療薬として有望であることが示唆されています。 また.別のレトロスペクティブ研究では.SARS患者に対するホルモン療法は.個人の死亡率や入院日数は減少させなかったが.全体および即時死亡率は減少し.全体の入院期間も短縮させたという。
胸膜疾患
水チャネルタンパク質-1は.病的状態における胸水輸送に関与している可能性がある。 ラット胸膜中皮細胞におけるアクアポリン-1の発現は結核性胸水（TPE）で増加し.TPEの形成に関連すると考えられている。 RNA干渉は.生体内における胸水貯留のメカニズムを研究するための有用なツールとなることが期待される。
リンパ球性胸水は.リンパ球の数が白血球全体の50％以上を占める胸水と定義され.悪性腫瘍と結核性胸膜炎が主な原因で.90％以上を占めると言われています。 CD4+CD25+制御性T細胞の胸腔内へのリクルート機構は.胸膜細胞によるIL-16やケモカインCCL22の局所産生と関連しています。
臨床では.TPEとMPEを区別することが重要である。 多くの研究により.IFN-γアッセイは胸水の診断に高い感度と特異性を持つことが示されている。 アデノシンデアミナーゼは結核性胸膜炎の診断に有用であるが.全体としてIFN-γより精度が低い。
Carcinoembryonic antigenは最も広く使われている腫瘍マーカーで.悪性胸水の確認に非常に有用な診断ツールであり.悪性胸膜中皮腫と転移性肺癌の鑑別にもよく使われる。 入手可能なエビデンスでは.悪性胸水の診断にCA-125.CA 15-3.CA 19-9.CYFRA 21-1単独を推奨していないが.メタアナリシスでは複数の腫瘍マーカーを組み合わせることでより感度が高くなることが示されている。 胸水中のミエロイド-1上の可溶性トリガー受容体の検査は.医師が胸水が細菌性かその他の由来かを区別するのに役立ちます。
肺感染症
免疫抑制患者における緑膿菌肺炎の病態は.完全には解明されていない。 Xuらは.免疫抑制ラットの肺炎モデルにおいて.ケラチノサイト成長因子の発現が通常の免疫不全ラットに比べて低いことを実証している。
侵襲性肺アスペルギルス症は.壊死性肺炎の一般的な形態である。 また.IL-12遺伝子を導入した樹状細胞は.アスペルギルス特異的なIFN-γ応答を著しく増強し.アスペルギルス肺炎患者の生存率を向上させることが最近の研究で明らかにされている。 抗原刺激樹状細胞とIL-12遺伝子治療は.アスペルギルス症に対するアジュバント療法として使用できる可能性が示唆された。
Zhanらは.慢性呼吸器疾患の重症患者における侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）の臨床的特徴について述べ.早期診断と治療の価値を評価した。 肺の浸潤性病変の急速な拡大に伴い.気管支仮膜.末梢血白血球の急激な増加.画像診断の悪化が見られる。 浸潤前に早期に抗真菌剤治療を行った患者は生存している。 侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）は.慢性呼吸器疾患（CRD）の重症患者において珍しくはなく.予後は不良である。 早期診断と臨床的特徴に基づく経験的治療により.患者の予後を改善することが期待されます。
最近.Heらは.鳥類AIVウイルスのN末端PB1からC末端PAまでの構造を原子レベルで詳述しました。 120名の中国人ボランティアを対象とした無作為化比較試験において.少量の不活化AIVワクチンと水酸化アルミニウムアジュバントを併用した免疫応答は.アジュバント付きまたはアジュバントなしの分割ウイルスワクチンと本質的に同等であることが示されました。 臨床研究により.受動免疫療法はAIV感染症の治療において実行可能な選択肢であることが示唆されました。
また.粘液分泌過多に関する研究にも大きな進展がありました。 粘液分泌過多は.気管支喘息.慢性気管支炎.気管支拡張症.嚢胞性線維症などの慢性炎症性疾患の特徴である。 Gob-5とAQP5は.喘息における粘液過分泌を制御する重要な遺伝子である。 慢性気道炎症において.気道上皮細胞は炎症システム全体において重要な調節機能を果たしている。IL-13.IL-4.IL-9はいずれも気道炎症時に粘液分泌過多を引き起こす重要なサイトカインであり.TNF-αもPKCシグナルを介して粘液分泌過多を引き起こすことがある。 さらに.上皮成長因子受容体（EGFR）も粘液分泌過多や上皮細胞の増殖を引き起こす可能性がある。 アラニンに富むカルダモンキナーゼC基質（MARCKS）は.中心的な制御分子として同定されている。 以上のことから.粘液分泌とムチンの発現を制御するメカニズムが徐々に解明されつつある。
肺がん
進行性非小細胞肺がんに対するシスプラチンおよびカルボプラチンベースの化学療法レジメンの同等性についての疑問は.メタアナリシスにより.シスプラチンおよびカルボプラチンベースのいずれのレジメン群にも有意な生存率の優位性はないとして.ほぼ答えが出ています。 最近のメタアナリシスでは.胸膜洗浄液の細胞診が肺がん患者の生存と予後に大きく寄与することが示されている。 Chenらは.97人の非小細胞肺がん患者を調査し.組織因子（TF）が血管新生を促進する一方.ウロキナーゼ型フィブリノゲン活性化因子受容体（uPAR）がリンパ節や血流への転移を促進することを発見した。TFとuPARの共同発現はNSCLCの転移と予後において重要な役割を果たすかもしれない。 原発性肺滑膜肉腫のようないくつかの稀な腫瘍の非診断は.顕微鏡による上皮細胞または紡錘形細胞の同定.またはサイトケラチン.波動タンパク質および上皮膜抗原の陽性染色の免疫組織化学的確認に依存している。
急性肺損傷/急性呼吸窮迫症候群
近年.ARDSの治療法が研究され.クルクミンがNF-κBを介した炎症遺伝子の発現を抑制することにより.肺移植に伴う急性肺損傷から身体を守ることが分かっています。 骨髄間葉系幹細胞とアンジオポエチン-1（Ang-1）は.リポポリサッカライド型急性肺障害に対して相乗効果を示す。ang-1遺伝子改変骨髄間葉系幹細胞は.急性肺障害の新たな治療戦略として期待されている。
Sunらは.クルクミン（CUR）が酸化ストレスを改善し.NF-κBを介した炎症性サイトカインの発現を抑制することで急性肺傷害を軽減することを示唆しました。 したがって.クルクミンは虚血再灌流肺傷害の治療に対する新たなアプローチとなる可能性がある。Jinらは.ARDS患者における血清IL-6値の上昇が肺損傷の重症度と相関し.APACHEIIスコアと組み合わせて疾患の予後を決定できることを示した。 持続的腎代替療法（CRRT）は.血清IL-6値を低下させ.機械的換気やICU入室の期間を短縮し.人工呼吸器関連肺炎（VAP）の発生率を低下させると考えられる。
肺塞栓症
内皮細胞のフィブリン溶解機能は.肺血管障害の病態生理において重要な役割を担っています。 ウロキナーゼ型フィブリノーゲン活性化因子の発現には.その受容体への結合が重要な経路となる可能性があります。 単一のタンパク質の検出.あるいは複数のタンパク質の組み合わせに加え.Dダイマーなどの利用可能なマーカーの検出により.急性肺塞栓症の診断の精度は大きく向上した。 血栓内膜剥離術は.慢性肺血栓塞栓症に対する有効な治療法である。 右心不全.左右の心室拡張末期内径・外径比.心筋トロポニンIは.いずれも予後を決定する独立した因子である。 右心不全の早期発見は.高リスク患者の鑑別に有益である。
Pang（64）とYinらの研究では.急性肺血栓塞栓症（PTE）患者は.肺血管内皮の損傷と凝固・線溶系の著しいアンバランスがあることがわかりました。 血漿中のDダイマー.アンチトロンビンIII.プロテインS.プロテインC.トロンボモジュリン.組織型フィブリノゲンアクチベーター.フィブリノゲンアクチベーターインヒビター-1の組み合わせは.凝固系と線溶系の不均衡をより明確にした。 抗凝固療法と血栓溶解療法は.PTE患者の凝固系と線溶系のバランスを整え.肺血管内皮の機能を保護するのに役立ちます。
閉塞性睡眠時無呼吸症候群
メタアナリシスでは.持続気道陽圧換気はOSAS患者の全体的なQOLスコアを改善しないが.身体的・精神的状態は改善することが示された。 患者情報を効果的に入手し.評価するためには.研究デザインとQOLアンケートが重要である。 しかし.一般的なQOL指標では.OSAS患者のQOLの重要な変化を評価できない可能性がある。
Yueらは.中国のOSAS患者における5-hydroxytryptamineトランスポーター遺伝子多型の研究を通じて.特に男性患者のOSASへの感受性と5-hydroxytryptamine（概日リズムと呼吸リズムに関係する）トランスポーター遺伝子が関連していることを発見しました。
高血圧を合併したOSAS患者では.反復する運動性微動作と無呼吸終了時に起こる低酸素が.その概日血圧値に影響を与える重要な要因であり.OSAS患者では夜間と日中の血圧上昇をもたらす可能性がある。
OSAS患者はうっ血性心不全になりやすく.OSASが心筋収縮力に有害な影響を与えることが示唆されています。 左右の心筋仕事指数と無呼吸低換気指数との間には強い相関がある。 このように.OSASはしばしば左右の心筋機能の低下と関連している。
結論
過去5年間で.呼吸器内科の研究は大きく進歩した。 呼吸器疾患の分子メカニズムが研究され続け.効果的な予防・治療法が呼吸器疾患の罹患率や死亡率を大幅に減少させた。 今日の研究の多くは.分子免疫学.標的療法.遺伝子治療レベルである。 発見の初期段階であるにもかかわらず.臨床試験の結果は有望である。 呼吸器疾患の病因.疾患進行因子.治療標的の解明が進むにつれ.疾患リスクや予後をより適切に評価し.新しい治療戦略を発見することができるようになるでしょう。
また.呼吸器内科の研究分野では.診断や治療に関する最先端の研究成果やエビデンスに基づいた医学的研究が不足していることも認識しておく必要があります。 さらに.ヒトの肺の組織標本を入手することが困難なため.上記のような呼吸器内科の進歩は.ほとんどが動物実験からもたらされています。 私たちは.ヒトと動物の違いを認識し.トランスジェニックマウスやノックアウトマウスなど.高度な実験技術を駆使して研究を進める必要があります。 また.より多くの多施設共同無作為化二重盲検並行プラセボ対照臨床試験を組織する必要があります。
結論として.呼吸器疾患研究の最終目標は.疾患による身体的・精神的ダメージを軽減し.疾患から呼吸器や肺を保護することです。 そのためには.より一層集中的な臨床研究.基礎研究が必要です。 呼吸器内科の研究者の道のりは長いのです。