根治的放射線治療の原則は.周囲の正常組織への放射線障害を最小限に抑えながら.腫瘍を最大限に制御することである。 放射線治療技術の進歩.特に近年の強度変調放射線治療（IMRT）や画像誘導放射線治療（IGRT）の適用により.腫瘍制御率や患者のQOLは著しく向上している［1,2］。 しかし.放射線治療に伴う毒性の副作用は依然として存在し.これは放射線治療の線量が著しく高いことに関連していると考えられる[3]。
前立腺放射線治療による遅発性直腸反応は.非常に懸念される問題である。 放射線治療に伴う直腸障害には.直腸の刺激による頻便.切迫感.下痢.便失禁があり.時に血便や腹痛も見られる。 これらの症状は.軽微なものから大きなものまで.患者のQOLに影響を与える[4]。 いくつかの大規模なレトロスペクティブ研究により.急性および晩期の直腸障害に影響を与える因子が分析され.患者の治療法選択の参考とされている。直腸障害と直腸の線量-体積の関係も分析され.いくつかの直腸障害の予測モデルが確立されている [5-16]。 現在では.患者固有の状況に応じて直腸の線量-体積を適切に制限することが.直腸損傷を軽減する最も効果的な方法であると考えられている[17-21]。
IGRTを毎日使用することができれば.CTVからPTVへのアウトリーチの範囲を適切に縮小することができ.腫瘍の治療を損なうことなく直腸の高線量領域の範囲を縮小することができます[22-24]。 前立腺と直腸前壁の間にヒアルロン酸やポリエチレングリコールなどのセパレーターを配置することで.直腸前壁を後退させ.前壁への線量を減らすことができる [25-28] 。 この方法は従来の区画照射には限定的だが.5Gy以上の単線量を用いた大割り放射線治療では直腸損傷の発生率を大幅に減らすことができる [29] 。 その他.直腸内ハイドロコロイド（前立腺の動きを抑える）[30].薬剤（正常組織を保護する）[31-33]などの方法がある。
このレビューでは.1.前立腺癌の放射線治療による直腸障害の症状.原因.発生率.2.直腸の線量体積制限の適用方法.3.画像誘導強度変調放射線治療中の直腸の位置.体積.実際に受ける線量の変化とその測定方法.4.国際的に用いられている直腸障害予測モデル.5.前立腺癌放射線治療後の直腸障害軽減方法について解説します。 技術的.物理的.生物学的アプローチを含む方法です。
1.放射線治療による直腸障害
長年.放射線治療後の直腸障害を判断するための唯一のエンドポイントとして.比較的客観的に観察できる直腸出血（遅延とは放射線治療終了から少なくとも6ヶ月後を指す）が用いられてきた。 しかし.急性および晩期の消化管反応はさまざまな形で現れる：血便.直腸狭窄.直腸コンプライアンスの低下.直腸容積の減少.その結果.便失禁や直腸蠕動運動の頻発を引き起こす可能性がある。 直腸や肛門管部の筋肉が傷つくと.便失禁や肛門狭窄を引き起こすことがあります。
直腸障害の病態生理学的メカニズムは複雑である。 直腸損傷の要因としては.直腸粘膜損傷.直腸容積の変化.感覚機能.直腸伸展性.肛門括約筋の機能.肛門管圧の変化による骨盤底構造の変化.神経損傷.糞便形質が挙げられる[34]。 これらの考えられる要因の知識があれば.発生した直腸損傷はすべて対応する原因と病変部位を見つけることができるはずであり [45] .どの部位が放射線治療の晩期反応を引き起こすかを分析することで.反応を回避・軽減する方法を事前に取ることができる。
現在.副作用の等級付けには.放射線障害のRTOGおよびEORTCの等級付けスケールとCTCAE 4.0スケールが一般的に用いられており.後者は特定の毒性症状についてより詳細に記述されています。 先行研究のデータを要約すると.中等度から重度の胃腸反応は2％から20％であった[36-41]。 このような大きなばらつきの理由はいくつかあり.処方線量（70～90Gy）の違い.放射線治療技術の違い（通常放射線治療.3D-CRT.IMRT.IGRT）.臨床標的領域の範囲の違い（前立腺.前立腺＋精嚢.骨盤全体）.内分泌療法を併用するかどうかなどです。
直腸へのダメージを判断するためには.まず最低限必要なフォローアップ年数を定める必要があります。 放射線治療による直腸障害は遅発性反応であり.真に評価するためには最低30～36ヶ月の追跡調査が必要と一般的に考えられている。 どのような毒性の副作用にも.重症度の最大状態.すなわちピークがある。 直腸障害の場合.我々はそのピークを次のように定義する：医療介入を必要とする中程度の重篤な事象（例えば.直腸出血）である。 同時に.直腸反応には慢性的で進行性の障害（例：便失禁）が伴うこともある。 このような症状は.時間の経過とともに縦方向に進行するのが特徴であり.より長い期間の平均的な障害の程度を決定するために用いられる[42-44]ので.この縦方向の障害の程度は.重度の持続的な症状の指標として用いることができる。
まとめると.放射線治療に伴う直腸障害を記載するには.まずどの症状が直腸障害であるかを明確にし.その原因.経過観察期間の要件.毒性の等級付け.ピーク毒性と平均毒性の定義と選択などを知ることが重要である。 これらの各定義については.上記の論文に記載されています。
2.直腸の線量・体積制限
リスクのある臓器の線量・体積制限は.非常に重要なテーマである。 過去に様々な研究が直腸の輪郭を定義するために.CTで描出された直腸容積（直腸壁と直腸内の空気や便を含む）.手動で描出した直腸壁の内・外輪郭など異なる方法を用いてきた。 この2つの方法を用いると.異なるDVHマップが得られる。
全体として.すべての研究で同様の直腸線量-体積制約が得られている。 この分野の2つのレビュー[45,46]では.直腸の後期反応をgrade ≥2で15％以下.grade ≥3で10％以下に抑えるために.線量-体積の限界を40-75Gyにコントロールしている。 正確な線量は報告によってわずかに異なり.おそらくV40Gy<60-80％.V60Gy<35-45％.V70Gy<15-25％.V75Gy<5-10 % [45-50].
上記の線量限度を示唆した臨床研究は.主に傷害の評価基準として遅発性直腸出血に基づくものであったことに留意することが重要です。 その他の傷害反応.例えば遅発性便失禁や頻便などは.2006年以降.研究者により報告されるようになったばかりです。 これらの反応は.発生率は5％と低いものの.慢性的な症状として前立腺癌患者の日常生活に影響を与えることは明らかである。 そこで.V40Gy<80%.または平均線量<45-50gyという線量制限が再び提案されている[51,52]。 この要件を満たすことで.傷害の発生率を1～2％以下に抑えることができる。 この線量限界は.一般に強度変調技術を用いれば容易に達成できるが.3Dコンフォーマル放射線治療では.この線量限界を満たすことができるかどうかは.解剖学的構造と規定線量に依存する。
また.骨盤底筋の線量・体積制限に関しては.2012年にSmeenk.R.J [35]らが骨盤底筋の線量・体積制限と便失禁・便意切迫の関係について報告しています。 便意・便失禁の発生を抑えるために.内肛門括約筋30Gy.外肛門括約筋10Gy.恥骨筋50Gy.肛門挙筋40Gyといういくつかの平均線量制限を提案した。
3 画像誘導強度変調放射線治療時の直腸位置・体積・実受領線量変化と測定方法
放射線治療時の直腸の体積については.線量 2006年のMD-Andersonの報告では.10人の前立腺がん患者[53]が.それぞれ毎日IGRT-IMRTを行い.合計390回のrepCTと10回のpCTを併用し.同じ医師が計画システムを「トランスポーズ」して400個のCTターゲットエリアを概説した。 「2010年.Fox Chase Centre [54]は.20人の患者がIGRTを行い.合計139枚のCTを撮影し.V65≦17％.V40≦35％を必要とし.直腸が実際に受けた線量をそれぞれ次のように数えたと報告している。 27% と 28% がこれらの条件を満たしていなかった。 いずれも副作用の発生はなかったが.放射線治療中の直腸容積と線量変化の測定方法は研究する価値がある。
2010年 J.A. Hattonら[55]は.前立腺がん患者12名を対象に.放射線治療前と放射線治療中の前立腺.直腸.膀胱のDVHマップを比較し.直腸は放射線治療中に40Gy.60Gy.70Gyと計画体積と比べ.9名が統計的に有意な結果となりました。
2013年Maria Thorら[56]は.局所進行性前立腺がん患者38名を対象に.画像誘導強度変調放射線治療中の直腸膀胱容積.線量変化.晩期毒性の関係を比較し.放射線治療中の線量容積変化と臨床副作用の関係を近年初めて検討した。 38名は放射線治療前に特に直腸膀胱準備なしでした 3つのCTVは.CTV67.5（前立腺＋影響を受けた精嚢）.CTV60（前立腺＋精嚢）.CTV50（CTV60＋骨盤内リンパ節）と定義された。 リスクのある臓器の概要は.直腸（直腸-B接合部～肛門管下端）.膀胱（膀胱頸部～膀胱底部）であった。 放射線治療中は週2回CT（repCT）を行い.当初の治療計画をrepCTに「移し替え」.治療中に前立腺.直腸.膀胱が実際に受ける線量を算出する。 使用したのはEclipse v.10.0システムです。 治療前後の直腸・膀胱容積の変化をカウントしたところ.一般的に.軽度の副作用に比べて2度以上のGI反応では直腸容積が小さく.特に.急性GIが発生した実際の直腸容積を比較すると統計的に有意な値が得られた（2度以上 vs 0～1度：75 vs 23.5px3）ことがわかりました。 この結果はこのように解釈することができます：より深刻な直腸反応は一般的に下痢.頻便.さらには膿や血によって示されるため.これらの変化による直腸容積の減少は正常な生理現象であると言えます。 さらに.実際の治療中に直腸内容物が減少して直腸容積が減少すると.直腸壁の多くの割合が直接高線量部位に向かうため.より重篤な副作用が生じる。 そこで.直腸内容物の影響を無視するために.直腸DWHマップ（doseCwall histograms）の解析も行い.DVHマップよりもDWHマップの方が直腸の線量量制限と副作用の相関が高いことを明らかにした。 また.計画時および治療時の直腸と膀胱の生物学的等価均一線量（gEUD）を比較したところ.反応性の高い臓器ほど線量が高いことがわかった。そこで.76Gy以上の等価線量（EQD2）における直腸容積と急性GI反応の程度との関係を直腸DWHプロットを用いて比較したところ.統計的に有意な結果が出た。 本研究は症例数が少ないため.結果の中には議論の余地があるものもある。 しかし.直腸高用量領域の体積割合と実際の治療中の副反応の発生度合いとの関係を比較するなど.本研究の考え方や方法は我々の研究に値するものである。
4.予測モデル
いくつかの大規模な前向き臨床研究により.進行した直腸障害が臨床的特徴や線量分布と有意に関連し.毒性作用の発生を予測できることが分かっています。 同時に.放射線治療前の腹部手術歴.心血管疾患歴.糖尿病歴.抗凝固剤使用歴.痔など.放射線治療患者の消化管反応を増加させる条件が数多く存在することが分かっています。 また.一部の研究では.晩期反応と急性反応との間に連続的な効果があることが強調されており.急性期の消化管反応が晩期反応の独立した予測因子であることが示唆されています。
直腸障害に影響を与える線量や臨床的要因についてはある程度理解されているが.それでも我々が予期しない反応を示す患者は存在し.これらの患者には放射線感受性の遺伝的要因も存在する可能性が示唆されている。 進行直腸出血に対する遺伝的感受性については.いくつかの証拠がある：Burri [57] と Damaraju [58] らは.前立腺癌に対する放射線治療後の晩期副作用に対する感受性は.SOD2.XRCC1.XRCC3.またはXRCC3.LIG4.MLH1.CYP2D6.ERCC2における一塩基多型（SNPs）と関連しているかもしれないと提案している が存在することに関連する。 さらに.AKR1B1, BAZB1, LSM7, NUDT1, PSMB4, SEC22L1,UBB の microRNA の発現を低下させると晩期毒性が増加することが証明されている。 DDX17.DRAP1.RAD23.SRFのマイクロRNAの発現を増加させると.晩期直腸出血に対する抵抗性が予測された[59]。 しかし.これらの研究はあくまで個々の施設からのものであり.研究ごとに結果が同じであることはまだない。
これらのバイオマーカー研究のためのモデルに加えて.放射線治療に関連する個々の毒性を予測するために.線量および臨床情報に対するいくつかの統計モデルが国際的に開発されている。 もし.このモデルがその患者に直腸毒性が出る可能性が高いと予測した場合.治療レジメンを最適化し.それに応じて変更することができる。 外部放射線治療が最適でない場合.このモデルによってブラキセラピーや手術などの他の治療法が選択されるかもしれない。
最初のタイプのモデルは.NTCPモデル（正常組織合併症確率）[69]です。 このモデルは数学的.生物物理学的なモデルであり.ある計算を用いて.ある割合の患者に正常組織の副作用が起こる可能性を予測するものである。 このモデルは.標的臓器のDVHマップの線量分布に基づいて計算を行い.最終的に毒性副作用の危険度を求めるものである。 線量と照射量が増加するとNTCPが増加し.線量-NTCPの関係がS字曲線で描かれる。 臓器によって線量-体積関係は異なりますが.基本的にはタンデム臓器は最大線量.パラレル臓器は中央値.混合臓器は中央値と最大値の両方を考慮する必要があり.両極端の混合関係であると定義されています。
最近.臨床的な危険因子を予測するNTCPモデルが提案されている。deFraeneら[14]は.グレード3の直腸出血反応（腹部手術と心血管疾患を含む）.グレード3後半の便失禁（腹部手術と糖尿病を含む）.グレード3後半の排便回数増加（ベースラインの排便量を含む）の予測モデル（512人.36ヶ月のフォローアップデータ）を作成し.その結果を報告した。 頻度）であった。 さらなる調査[15]では.36ヶ月の追跡調査後.グレード2-3の進行直腸出血（腹部手術と急性期障害を含む）.重度の慢性便失禁.平均便失禁（結腸病変と腹部手術を含む）669人の患者のNTCPモデルを発表しました。NTCPモデルは治療計画の最適化と治療の個別化に活用できます。
2つ目のタイプのモデルは.毒性効果のリスクの個別評価を得るために.すべての関連変数（線量.臨床要因.遺伝子および分子要因）を予測する多変量モデルであるという点でやや異なっています。 放射線治療前にこのモデルを用いて.特定の患者において非常に高い許容できない毒性が生じる可能性を予測すると.放射線治療医は正常臓器の線量-体積分布を比較的厳しく制限して.副作用を軽減する。 これらのモデルは現在.晩期直腸出血と晩期便失禁の予測に使用されており.解析を明確で理解しやすいグラフ形式で提示しています[61-64]。
しかし.まだ広く受け入れられ.使用されているモデルはありません。 治療提供者や治療の有無に違いがあるため.モデルをすべての人に適用することはできません。 現在までのところ.すべての潜在的な差異（計画線量と実線量の差異）を含めることができたモデルはなく.臓器組織の放射線感受性の不均一性による線量の空間分布を考慮したモデルもない。
多くの欠点はあるものの.結局のところ予測モデリングは.放射線感受性が高い患者の放射線治療による直腸障害の発生をある程度減らすのに役立っている。 個別治療の面では.リスクの高い患者を特定し.このグループを注意深く観察し.薬剤による予防的な介入を行うことができます。
5.直腸障害を軽減する方法
5.1 放射線治療の技術的進歩
いくつかの研究で.前立腺癌の局所制御は処方線量を増やすことで改善できることが示されている。 しかし.この利点は.特に3DCRTの時代には.それに伴う消化器系や尿路系の副作用によって相殺される[65-69]。 <強度変調放射線治療は.計画システムおよびマルチリーフグレーティング技術の改善により成熟してきた。 zelefskyら[18]は.1571人の患者が66-81Gyの線量で3DCRTまたはIMRT放射線治療を受け.IMRT患者は全員.3DCRTまたはIMRT放射線治療を受けたと報告している。 Cahionら[19]は.478人の患者に86.4Gyの線量を照射し.追跡調査期間中央値は10年であった。 グレード2以上のGI反応の発生率は.3DCRT群より有意に低かった（5％対13％.P＜0.0001）。 Cahionら［19］は.478人の患者が86.4GyのIMRTを受けて.フォローアップ中央値は4.4年.グレード2およびグレード3の反応はそれぞれ3％と1％と報告。 これらのデータから.強度変調放射線治療では処方線量を78～80Gyまで増やすことができ.周期的な毒性の発生率は70Gyのコンフォーマル・ラジオセラピーと同程度であると考えられる。
強度変調放射線治療は.コンフォーマル放射線治療と比較して.PTVの境界が狭くなります。 そのため.毒性の低減が強度変調放射線治療の線量分布の最適化によるものか.照射野の縮小によるものかを判断することは困難である。
日々の画像誘導により.より正確に臓器をターゲットにできるようになったことが.さらなる毒性の低減につながっていることは確かである。 現在.いくつかの方法が利用可能である：金属マーカーの前立腺内埋め込み[70].毎日の骨盤CTスキャン[71].磁気センシングデバイスの前立腺内埋め込み[72]。 これらの方法の目的は.放射線治療をより正確に局在させることである。 IGRTでは.前立腺のPTV範囲が縮小されるため.直腸前壁の一部が高線量照射から保護される。 ニューヨーク記念病院でのZelefskyらによる研究 [73] では.毎日のIGRTによって進行尿路と直腸へのダメージが軽減され.その理由はCTVの照射範囲が縮小されたためと正確に分析された。 現在.この腫瘍センターでは.前立腺の後方への突出範囲は.当初の6mmから縮小され続けている。
5.2 直腸内バルーン
IGRT-IMRTを受ける患者において.直腸内バルーン（空気または水で満たされたラテックスまたはシリコンバルーン）を毎日直腸に挿入することにより.照射のたびに臓器が動くのを抑えることができます[30]。 いくつかの研究 [74-78]では.バルーンを使用した場合と使用しない場合の前立腺の運動性を比較している。 水風船の使用は.CTVとPTVの境界を限定する上で明らかに有利であることがわかる。 しかし.施設によって使用する方法や技術が異なるため.現時点では決定的な結論を導き出すことはできない。 したがって.バルーン設置のプロトコルを検証し.修正するためのさらなる作業が必要である。
バルーンを設置することで.中～高線量の放射線治療では直腸後壁への線量が有意に低下することが分かっています。 バルーンが大きければ大きいほど.後壁への線量は低くなります。 これは.直腸を満たしたバルーンが直腸の前壁を前方の高線量領域に向けて押し出すと同時に.後壁を高線量領域から遠ざけるためである。 CTVに精嚢が含まれている場合.バルーンの体積が大きくなることが予想されます。
バルーン使用後の直腸損傷の発生率に関する報告はほとんどない。 67.5Gyの3DCRT放射線治療[79]を.直腸内バルーン使用の有無で直接比較した研究は1件のみである（n=24）。 バルーンを使用した群では.バルーンを使用しなかった群に比べ.直腸の後遺症や粘膜の損傷が非常に少なかった。 サンプル数が少ないため.統計的に有意ではなかった。 直腸内バルーンについては.この線量的な優位性を本当に毒性影響の軽減につなげられるかどうかを確認するために.大規模な前向き臨床研究が必要である。
5.3 組織充填材
放射線の強度は.ある距離を通過すると減少します。 ターゲット領域に近い正常な臓器を適切な物体で置き換えると.高線量領域に位置する正常な臓器の体積を減らすことができ.毒性副作用を緩和することができます。 直腸と前立腺の間の解剖学的構造は.組織充填剤の挿入に理想的である。Denonvilliers’ cryptは直腸前立腺陰窩とも呼ばれ.前立腺の後ろに位置し.前立腺および膀胱を直腸から分離している。 この窩の構成要素は.緻密なコラーゲン.平滑筋.弾性線維である。 根治的前立腺摘出術のサンプルの分析から.腫瘍の進行はこの陰窩に浸潤する可能性があるが.それ以上には浸潤しないことが分かっています。
Denonvilliers’ cryptを直腸間膜から切り離すことで.直腸から前立腺までの距離を長くすることは可能である。 いくつかの臨床研究では.この解剖学的ギャップをさまざまな方法で埋め.直腸への線量を減らすことが試みられている [80-86] 。 その方法には.1）前立腺と直腸の隙間に合成ポリエチレングリコールハイドロゲルを注入する方法.2）自己拡張・分解可能なバルーン（生理食塩水で満たされている）を体内に挿入する方法がある。 これらの方法はいずれも少人数での第I-II相パイロット試験で.主な目的は4つあります：手技の安全性の評価.放射線治療中の充填剤の安定性と分解時間の評価.前立腺-直腸間隔の評価.隙間を広げた後の標的および危険臓器への線量分布の測定です。
すべての研究は.直腸前壁と前立腺を分離するための組織フィラーの使用は.直腸が受ける中央値-最大線量（50-75Gy）を減らすのに有効であるという結論で一致していた。 しかし.線量の低減が必ずしも臨床毒性の低減につながるかどうかについては.明確な回答は得られていない。 これは主に.これらの研究が小さなサンプルデータであり.追跡期間がまだ短い（追跡期間中央値が12ヶ月未満）ためである。 実際.現在の強度変調技術（高線量.通常または中分離放射線治療）と線量-体積の制限により.進行直腸損傷の発生率はすでに低くなっています。 したがって.これらのフィラーを使用することで.直腸の後期反応をさらに減らすことができるかどうかは不明である。
しかし.組織充填剤は.しばしば定位放射線治療（SBRT）と呼ばれる大断面放射線治療（1回5Gy以上）での使用に適しているかもしれない。 SBRTは.ブラキセラピーに近似した高い線量率の線量分布が得られ.しかも費用対効果が高く.穿刺に伴うリスクがなく.入院日数が短くなることから有望視されている手法である。 しかし.SBRTは急性期において直腸反応を増大させる。 そこで.組織充填剤の使用が非常に重要になる。
5.4 薬物およびその他の化合物
腸粘膜や血管内皮の早期損傷は粘膜損傷の晩期発生と強く関連しているため.急性期の直腸損傷の予防と緩和は重要である。 急性期の直腸障害を予防するために.いくつかの薬剤の作用原理の可能性を検討した研究がある。
酪酸と短鎖脂肪酸は急性期の症状を予防し.緩和することが示されている。 これらの薬剤は粘膜の修復を促進し.動脈血管抵抗を増加させ.粘膜の血流と酸素摂取量を増加させるので.粘膜をできるだけ早く修復できる[87,88]。
また.急性期の直腸反応を防ぐために.大豆イソフラボンやエピネフリン保持浣腸の応用例があるが.いずれも登録人数が少ないため.統計的に重要ではない結果だった。
結論として.これらの研究は.前立腺癌の放射線治療による直腸障害を特定の薬剤で管理できることを示唆するものです。 これらの薬剤は.患者さんの臨床的リスクや直腸損傷のリスクを低減させる可能性があります。 しかし.これらの結果は予備的なものであり.より多くの集団で検証する必要がある。
結論として
前立腺癌の放射線治療中の直腸障害を軽減することは.放射線治療の分野で大きな関心を集めているテーマである。 過去15年間で.線量-体積効果に関する大量のデータを取得し.毒性を予測する様々なモデルを開発し.IGRT-IMRTを適用し.患者に最も最適な線量分布の治療を与えることに取り組んできた。 同時に.放射線治療による毒性作用を防ぐための物理的.薬理学的な方法も多くありますが.これらの方法はより大規模な臨床試験で確認される必要があります。