子宮内膜症(EM)の薬物療法

  EM治療の目的と指針:病変の除去.疼痛の緩和.妊孕性の促進.再発の抑制
  EMの臨床的類型:腹膜.卵巣.膣直腸深部区画結節性.その他の部位の子宮内膜症(子宮筋腫をカバーする)。
  主な治療法:手術と薬物療法。
  手術ですべての問題が解決するわけではなく(病態生理が変わらない.病巣の問題.再発の問題などが解消されない).薬物療法が必要である。
  発生メカニズム:ホルモンレベル.遺伝的なものなど関連するもの。
  主な薬剤
  1. 避妊薬(プロゲステロン+エストロゲン)で症状の改善.排卵の抑制.異所性子宮内膜症の転移・萎縮・再吸収を行う。
  適応症:病変が軽度で.子供を希望しない方に適応されます。
  用法・用量:月経5日目に1-2錠/日摂取を開始し3ヶ月間.3-6ヶ月間サイクルに変更する。
  有効性:90-100%の症状緩和.徴候の変化は軽微(エストロゲンを含むため.嚢胞や結節病巣が成長する可能性がある)。
  副作用:避妊ピルの副作用と同じで.ピル中止後1〜2ヶ月で排卵が再開される。
  2.偽妊娠治療薬:効果の高い黄体ホルモンであるメドロキシプロゲステロン酢酸塩-17αヒドロキシプロゲステロン誘導体(長時間作用型避妊薬注射剤)。
  用法・用量:月経1日目から投与開始(300mg).3ヶ月に1回.6ヶ月間。
  有効性:症状緩和60~90%.妊娠率20~40%.投与中止による再発率68%。
  副作用:アンドロゲン作用はなく.肝障害は軽微.重大な破綻出血.排卵抑制.ナトリウムおよび水の貯留。
  3.ミフェプリストン:Ru486 プロゲステロン受容体拮抗薬で.少量投与により異所性子宮内膜を萎縮・吸収させ.無月経や疼痛を改善させる。
  作用機序:プロゲステロンの作用に拮抗.視床下部-下垂体に作用してFSHとLHを減少(実際にはエストロゲンとプロゲステロンの両方に拮抗).内因性プロスタグランジン放出を増加.子宮動脈血流を減少.子宮筋腫を縮小させる。
  用法・用量:10-25mg/日を月経の1-3日目から6ヶ月間投与する。
  有効性:90~100%の症状緩和。
  副作用:食欲不振.倦怠感.悪心.体重減少.低カリウム血症.投与中止後の症状の著しいリバウンド。
  薬の効能に問題はない.倫理的な問題が存在する。
  4.偽閉経療法:ダナゾール17αエチニルテストステロン誘導体(経口吸収が速い.代謝が速い.半減期4~5時間.肝代謝.腎排泄)。
  作用機序:視床下部-下垂体に作用してFSHとLHを低下させる.PRとERに結合.アンドロゲンのRNA合成を促進.性ホルモン結合グロブリンに結合.遊離テストステロンを上昇.著しいアンドロゲン作用(アンドロゲン問題は明白.1990年代時点で使用.現在は薬物なし)。
  用法・用量:1日400-800mgを月経の1-3日目から3-6ヶ月間投与する。
  有効性:症状および徴候の87.5~100%の改善.中止後6~8週間で月経再開.妊娠率50%.中止後6ヶ月~1年で主に発生.中止後3年での再発率39%。
  副作用:著しい体重増加.肝機能異常.アンドロゲン反応(多毛.にきび.脂漏.声変わり.異常な膣出血)。
  プロゲステロン:擬似閉経療法における経口剤の選択。
  生物学的活性:抗ゴナドトロピン.強い抗プロゲスチン(本疾患ではほとんど意味がない).中程度の抗エストロゲン.弱いエストロゲンおよびアンドロゲン活性。
  二重作用:軸索阻害(排卵ピークなし)+ER PR受容体阻害.高い安全性.低い毒性.蓄積なし。
  薬物動態:プロドラッグは代謝物とは無関係に作用し.肝臓で代謝され.腎臓から排泄されます。
  適用:月経1日目から開始し.1回2.5mgを週2回.3~6ヶ月間投与する。
  状態により3~4ヶ月以上.できれば6ヶ月以上の術前.術後は3~6ヶ月。
  有効性:症状(月経困難症.月経以外の痛み.性交痛.圧痛など)の100%改善.徴候の50~80%改善(腹膜型が最高.異所性嚢胞が2番目.結節の改善は限定的).投与停止後平均21日で月経再開(1期での排卵率80%未満).投与終了時の妊娠率56~64%など良好。 不妊症にEMを併用したある研究:手術(癒着を切り離し.病巣を取り除く)後に薬剤を投与.妊娠率は60%。
  副作用:体重増加の程度は様々(通常3kg以下).一部の患者では一過性の単発性トランスアミナーゼ上昇が見られる。上記の副作用は軽度で可逆的であり.ALTが80以上に上昇し続ける場合は.ビフェナシン+ビタミンc.正常値を継続可能.上昇が続く場合は薬剤を中止し感染病棟へ紹介)。 投与中の出血:投与中の完全無月経の発現率は18.8%.月経様出血又は無月経を全く伴わない破綻性出血の発現率は20.8%(週3錠.10%;子宮内膜支持力の不足.個人差の問題.比較的低用量の薬剤適用による問題)である。ただし.破瓜出血のある方は治療効果に影響はなく.出血を改善することができます(週1錠の追加を3週間続け.その後減量する.または1回分の休薬を止め.再度服用しても効果に変化はない)。 骨密度への影響はなし.再発率:6ヶ月で12~17%.1年で23%.2年で32%.3年で32%。
  GnRHの作用機序
  1.可逆的薬物デポ.視床下部-下垂体前シナプス物質の抑制.FSH.LHの抑制.E2.Pの放出抑制。 ホルモン依存性疾患の治療:EM.子宮内膜癌.前立腺癌(テストステロン減少).乳癌。
  2.中央早発性思春期を停止する:軸の早期開始.早期思春期(早すぎる閉鎖に十分な骨の早期開発;早期卵巣障害)。 (小児には半量ずつ6ヶ月間.4-5ヶ月毎に6ヶ月間投与し.正常な月経年齢で中止することができる)。
  3.ゴナドトロピン分泌動態の制御:体外受精.排卵促進前に適用し.その後.卵の成長と良い品質を同期させ.妊娠支援のレベルを向上させるために排卵促進する。
  4.婦人科腫瘍治療:卵巣癌(上皮性癌).乳癌.子宮筋腫.腺筋腫.子宮内膜症など。
  GnRHaには3つの問題点があります。
  短期的なFSH.LHの上昇刺激.「発火作用(フレアアップ)」.出血などの症状が悪化することがある。
  下垂体 GnRH の脱感作後(約2-3週間)には.不十分な遮断が起こり得ます。
  経口投与では消化管で破壊される可能性があるため.注射する必要がある
  逆付け療法:逆付けの必要性やどのレジメンを選択するかは.現状では確定的なルーチンがなく.個別対応が必要です。
  低エストロゲン血症.骨粗鬆症.要逆加算。
  妊娠中のトリエノンの副作用は軽度の可逆性.GnRHの副作用.骨粗鬆症は修正が困難.両者の再発率に有意差はない。 妊娠中のトリエノンは.GnRHa塗布3ヵ月後(注射量不足の場合や忍容性のない場合).継続薬として使用することができます。 プロゲステロンもGnRHaも.3ヶ月間休薬してから適用を継続するなど.繰り返し使用することが可能です。
   5.GnRH阻害剤:Cetrorelix Ganirelix GnRHaより効果が強い(GnRH1-軸とGnRH2-胎盤.組織.子宮内膜などの両方に作用。局所作用).体表面積に応じた個別量。
  アロマターゼ阻害剤:アロマターゼはエストロゲン合成の律速酵素で.アンドロステンジオンとテストステロンからエストロンとエストラジオールへの変換を触媒し.プロゲステロンまたはプレグネノロンの銅経路に作用してエストロゲン合成を促進させます。 アロマターゼ阻害剤は.エストラジオールの合成を阻害し.EMを治療することができます。
  結論:EM薬理学的治療はやはり視床下部-下垂体-性腺軸の抑制が基本であり.偽閉経症治療にはGnRHaが注射薬として.プロゲステロンが経口薬として選択され.両者は相互に補完しあうことができる。