慢性腎臓病（慢性腎臓病）（chronickidneydiseaseCKD）の世界的な発生率は上昇傾向を示している.公衆衛生問題について.世界で最も懸念されている一つとなっている。2007年米国国立健康栄養調査（NHANES）1999年から2004年の結果の分析によってサポートされている国立衛生研究所によって発表された米国ではCKDが増加している疾患であることを示した。 CKDは米国で増加している疾患である。 中国では.北京の18歳以上の都市部および農村部の人口におけるCKDの有病率は13％であり.CKDは効果的にコントロールされなければ.最終的に慢性腎不全（CRF）に発展する。 統計によると.慢性腎不全で透析を受ける人の数は世界的に増加しており.1990年には42万6千人.2000年には106万5千人.2010年には200万人以上に達すると予想されている。 しかし.世界人口の80％を占める発展途上国や低開発国では.透析患者の数は10％であり.これらの国では末期腎不全患者の大半が救命治療のための透析を受けることができない。 中国では.北京と上海の2大都市における不完全な調査によると.新たに血液透析に入る患者数は毎年約4000例である。 一方.透析や移植は患者の命を救い.生活の質を向上させるが.患者とその家族.そして社会は.透析や腎移植にかかわらず.莫大な医療費を負担しなければならない。 中国では.タイムリーな透析を受けられない尿毒症患者は依然として多く.腎移植を受けられる患者はさらに少ない。 特に農村部や西部では.いまだに透析や移植の治療を受けることができず.尿毒症で亡くなってしまう患者もいる。 そのため.CRFの非補充療法を積極的に模索し.患者の苦痛を和らげ.家族や社会にかかる高額な治療費の重い負担を軽減することは.医療従事者にとって困難な課題となっている。 慢性腎不全は.様々な病気から発症する可能性があり.病気の経過は長く.病因は複雑であり.正のエネルギーの枯渇だけでなく.実際の悪障害の両方が.標準の不足であり.不足と現実の証拠が混在している。 治療は.標準と現実を区別する必要があり.識別と治療のための正の不足と悪の重み。 長年の臨床蓄積を経て.当グループは慢性腎不全の主なメカニズムは脾腎の虚証.濁証.うっ滞であると結論し.脾を強化し.腎を補い.濁証.うっ滞を除去することを治療の原則とし.散毒顆粒を処方した。 本研究は臨床と実験研究を通じて.分子生物学レベルでCRF治療における漢方薬の補脾利腎.濁痰消渇法の効能とメカニズムを解明し.補脾利腎.濁痰消渇法が抗腎間質線維症.抗糸球体硬化の効果を持ち.慢性腎不全の長期（1～6年）経過に介入し.慢性腎不全の進行を遅らせることができ.この病気の漢方治療の有効な方法を提供できることを確認した。 本課題は期待された目的を達成するものである。 I.実験研究 1.片側尿管閉塞ラットの腎間質線維症に対する去痰顆粒の介入効果 目的：片側尿管閉塞（UUO）ラットの腎間質線維症に対する去痰顆粒の介入効果を観察し.その作用機序を探る。 方法：Wistar系雄性ラット90匹を無作為に5群に分けた：偽手術群.モデル群.尿管明瞭群（対照群）.去痰顆粒低用量群（低用量群）.去痰顆粒高用量群（高用量群）.各群18匹.偽手術群以外は間質線維症動物モデルを確立するために片側尿管閉塞（UUO）に使用し.手術1日前から各群に対応する濃度と用量の薬剤を投与した。 術後3d.7d.14dにラットを一括して死亡させ.尿中N-アセチル-β-グルコサミニダーゼ（NAG）.血中クレアチニン（Scr）.尿素窒素（BUN）の変化を検出し.梗塞側の腎組織をHE染色とマッソン染色を行い.腎組織の病理学的変化を観察し.腎尿細管障害指数を半定量的に算出した( HE染色は腎組織の病理学的変化の観察と尿細管間質障害指数（TII）の半定量的算出に.マッソン染色は腎間質のコラーゲン面積の測定に.免疫組織化学は腎組織における結合組織成長因子（CTGF）.I型コラーゲン（ColI）.肝細胞成長因子（HGF）.骨ミネラル蛋白（BMP）-7の発現の検出に用いた。 結果：モデル群および対照群と比較して.去痰顆粒は術後14日目のUUOラットの尿中NAG酵素.Scr.BUNを有意に減少させた（P<0.05）；梗塞側の腎組織のHE染色によるTIIスコアから.2つの実験群のラットの尿細管損傷指数は.モデル群および対照群と比較して.各時点で低かった（P<0.05-0.01）；マッソン染色による腎間質コラーゲン濃度の測定は.モデル群および対照群と比較して.各時点で有意に低かった（P<0.05-0.01）。 腎間質コラーゲン面積を測定するマッソン染色では.実験2群のラットの腎間質コラーゲン面積は.モデル群および対照群よりも小さかった（P<0.05~0.01）。免疫組織化学染色法により.実験2群のラットの腎組織におけるCTGFおよびColIの発現は.モデル群および対照群に比べて実験2群で低下していた（P<0.05）一方.腎組織におけるHGFおよびBMP-7の発現は.実験2群で上昇していた（P<0.05）。 結論：駆風毒素顆粒には腎間質線維症を改善する効果があり.その機序はUUOラットの腎臓における線維化因子CTGFとColIの発現低下と抗線維化因子HGFとBMP-7の発現上昇に関連していると考えられる。 2.5/6腎摘出ラットの腎皮質におけるMMP-2.TIMP-2.ECMおよびポドサイトの超微細構造に及ぼす去痰顆粒の影響 目的：5/6腎摘出ラットの腎皮質におけるマトリックスメタロプロテアーゼ-2（MMP-2）および組織インヒビターオブメタロプロテアーゼ-2（Tissueinhibitorofmetalloproteinase-2）に及ぼす去痰顆粒の影響を観察する( Tissueinhibitorofmetalloproteinase-2, TIMP-2)タンパク質の発現.細胞外マトリックス(ECM)の蓄積.ポドサイトの超微細構造を調べた。 方法：55匹のWistarラットを無作為に10匹の正常対照群に分け.残りの5/6腎摘出法を用いて慢性腎不全（CRF）モデル動物を樹立し.モデル群.尿毒症クリアペレット群（対照群と称する）.低用量毒性ペレット除去群（低用量群と称する）.高用量毒性ペレット除去群（高用量群と称する）に無作為に分け.各群10匹とし.それぞれ対応する濃度.用量の薬剤を投与した。 各群10匹のラットに対応する濃度および用量の薬剤を投与し.実験期間中の尿蛋白および腎機能を測定し.投与12週後に腎臓の病理学的変化を観察し.PAS染色により糸球体硬化の程度を評価し.免疫組織化学により糸球体コラーゲンタイプIV（ColIV）.フィブロネクチン（FN）.MMP-2およびTIMP-2の発現を検出し.電子顕微鏡によりポドサイトの超微細構造を観察した。 結果：去痰顆粒は.5/6腎摘出ラットの尿蛋白量を有意に減少させ（P<0.05）.腎機能を改善し.腎臓の病理学的損傷を緩和した；PAS染色により.糸球体総面積に対する糸球体陽性面積の比率および糸球体硬化指数は.去痰顆粒投与後に有意に減少した（P<0.01）；免疫組織化学的検査により.去痰顆粒は腎組織におけるFN.ColIV.およびMMP-2.TIMP-2蛋白の発現を抑制した（P<0.01）。 免疫組織化学的検査から.散剤顆粒は腎組織におけるFNおよびColIVの発現を抑制し（P＜0.01）.TIMP-2タンパク質の発現を低下させ.MMP-2の活性を上昇させ.ECMの蓄積を減少させることが示された。電子顕微鏡検査から.散剤顆粒はポドサイトの剥離を減少させ.ペディクル突起の融合を緩和し.ポドサイトの形態を保護することが示された。 結論：5/6腎摘出ラットの腎皮質におけるMMP-2およびTIMP-2の発現を調整することにより.Dispelling顆粒はECMの分解を促進し.ECMの蓄積を減少させ.ポドサイトを保護し.糸球体硬化症の影響を緩和することができる。 臨床研究1.慢性腎不全治療における去痰粒 臨床研究目的：慢性腎不全（ChronicRenalFailure.CRF）治療における去痰粒の臨床効果を観察する。 方法：漢方で脾腎虚証.濁滞閉塞と診断されたCRF患者を.数表法によって無作為に試験群と対照群に分け.試験群には散毒顆粒を.対照群には尿毒素洗浄顆粒を.いずれも1回1包.1日3回投与した。 両群の投与前後の24時間尿蛋白定量.N-アシル-β-グルコサミニダーゼ（NAG）.ヘモグロビン（Hb）.血清アルブミン（Alb）.副甲状腺ホルモン（Parathyroidhormone）を観察する。 副甲状腺ホルモン(PTH).フィブリノゲン(Fib).血清クレアチニン(Scr).尿素窒素(BUN).尿酸(UA).β2-ミクログロブリン(β2-MG).レチノール結合蛋白( レチノール結合蛋白（RBP）.漢方症状スコア（CCr）を算出し.月1回.計3ヵ月間記録した。 結果：無効例を除外した結果.実験群122例.対照群121例であった。 治療後.両群の患者の24時間尿蛋白定量.NAG.PTH.Fib.Scr.BUN.UA.β2-MG.RBPは治療前と比較して減少し（P＜0.01）.Hb.Alb.CCrは治療前と比較して増加した（P＜0.01）；治療後の同期間と比較すると.実験群の上記指標の改善は対照群よりも良好であった（P＜0.05）。 去痰顆粒による漢方症状の改善も対照群より優れていた（P<0.05）。 結論：去痰顆粒は慢性腎不全の治療に有効であり.腎機能改善.尿蛋白減少.血漿アルブミン上昇.副甲状腺機能亢進症改善.凝固改善.臨床症状改善などの効果がある。 慢性腎不全の経過における去痰顆粒の介入に関する臨床研究 目的：慢性腎不全（ChronicRenalFailure, CRF）の経過における去痰顆粒の介入を観察し.その機序を探る。 方法：CRFの診断基準を満たしたCRF患者を数表法により無作為に実験群と対照群に分け.実験群には去痰顆粒を.対照群にはウレタン顆粒を.いずれも1回1袋.1日3回投与した。 2群の患者の血圧.24時間尿蛋白定量.血漿アルブミン（血清アルブミン.Alb）.ヘモグロビン（ヘモグロビン.Hb）.血清クレアチニン（血清クレアチニン.Scr）.尿素窒素（BUN）.尿酸（UA）を3ヶ月ごとに観察・記録し.各患者を12ヶ月以上観察した。 各群の傾きと回帰係数（b）を観察し.血中クレアチニン逆数（1/SCr）を縦座標.罹病期間（月）を横座標として互いに比較し.血圧.24時間尿蛋白定量.血漿アルブミン.ヘモグロビンの変化が罹病経過に及ぼす影響を分析した。 結果：全症例のうち実験群77例.対照群75例で.実験群の観察期間は対照群より長かった（42.8±18.5ヶ月対34.2±12.7ヶ月）.P<0.01；48ヶ月時点で観察終点に達しなかった症例は実験群35例で45.45％.対照群24例で32％で.実験群の観察終点に達しなかった率は対照群より13.45％少なかった.P<0.01。 0.01.血中クレアチニンの逆数（1/Scr）と時間による回帰直線をプロットしたところ.実験群のb値は-0.00258±0.00132.対照群のb値は-0.00386±0.00167で.実験群の傾きは対照群より有意に小さかった（P＜0.01）。 治療後.実験群の血圧と24時間尿蛋白定量は対照群より低く（P<0.05）.血漿アルブミンは対照群より高かった（P<0.05）。 結論：去痰顆粒はCRFの経過を遅らせることができ.その機序は血圧降下.尿蛋白排泄減少.血漿アルブミン上昇などの因子に関連している可能性がある。