慢性心不全（CHF）は複雑な臨床症候群であり.様々な心臓疾患の重症期であり.罹患率が高く.5年生存率は悪性腫瘍と同様である。 急速な医学の進歩と様々な治療法の進歩にもかかわらず.心不全の発生率は近い将来増加し続け.21世紀の最も重要な心血管系疾患として浮上している。 心不全治療の目標は.症状やQOLを改善することだけでなく.より重要なことは.心筋リモデリングのメカニズムを標的とし.その進行を予防・遅延させることであり.それによって心不全による死亡率や入院率を低下させることである。 心筋注は.2006年に販売された新しい国家第2類漢方薬であり.基礎研究によって.心筋細胞におけるカルシウムイオンの内向流を促進し.心筋収縮力を増大させるとともに.冠動脈を拡張し.心筋の過酸化損傷を抑制し.血管内皮を保護することなどが確認されている。 本研究では.多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験により.慢性心不全患者における心血管注射の臨床効果を観察し.その安全性を評価した。 データおよび方法 1.診断基準 慢性心不全の診断基準は.「新中国医薬臨床研究ガイドライン」.「中国における慢性心不全の診断と治療ガイドライン」.「米国における慢性心不全の診断と治療ガイドライン（2009年改訂版）」で策定された診断基準を参照した。 心機能の病期分類は.「成人における慢性心不全の診断と治療のための米国ガイドライン（2009年改訂版）」で定められた基準を参照する。 心機能の病期分類は.ニューヨーク米国心臓協会の1994年の基準を参照した。 漢方薬のエビデンス同定基準は.「新中薬臨床研究ガイドライン2002年試行版」を参考に策定した。 気虚・陽虚・瘀血・内閉塞症候群 主症状：息切れ・喘鳴.むくみ.動悸。 二次症状：冷え性.手足の冷え.唇や爪が青い。 黒っぽい舌.薄い白苔や点状出血.渋い脈やうなだれた脈。 主症状のうち少なくとも2つ.副症状のうち1つ以上が存在すれば.舌と脈を組み合わせて本症を同定することができる。 包含基準および除外基準 包含基準：西洋医学における慢性心不全の診断基準を満たし.心機能ACC/AHA（米国心臓病学会/米国心臓協会）ステージC.ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII～III.漢方医学における気虚・陽虚・瘀血・内閉の鑑別基準を満たし.インフォームド・コンセントに自発的に署名する。 除外基準：最近の心筋梗塞.最近の大動脈冠動脈バイパス術または切開式冠動脈内腔形成術など；重度の肝機能障害（AST/ALT>3ULN.TBIL>3ULN）.重度の腎機能障害（Cr>265μmol/L）；重度の大動脈弁狭窄症.重度の弁閉鎖不全症. 閉塞性心筋症.既知のゴキブリアレルギーまたは心筋痛注射剤アレルギー.皮膚テスト陽性.妊娠・授乳中・妊娠計画中.精神異常または臨床試験参加に適さないと医師が判断した者。 除外基準：本治験に組み入れられた者のうち.以下のいずれかに該当する者は除外症例として扱う：(1)誤診.(2)誤記.(3)全不投薬.(4)投薬後の全不記録。 脱落基準：(1)治験責任医師の判断による脱落。 被験者の治験からの離脱とは.治験を継続することが不適当と判断される状態が治験の途中で発生した場合に.治験責任医師の判断に基づき.登録された被験者がその症例を治験から離脱することをいう。 (1)治験中に病状が悪化又は悪化し.緊急措置を講じなければならなくなった場合 (2)治験中に.被験者に一定の併存疾患.合併症又は特殊な生理的変化が生じ.治験の継続が不適当となった場合 (3)治験中に.治験実施計画書に定められた禁止薬剤を使用した場合。 (2) 被験者が自ら治験を中止したとき。 インフォームド・コンセントの規定では.被験者は治験の途中で治験から離脱する権利を有するが.明示的に治験から離脱するのではなく.投薬や検査を受け入れなくなり.受診できなくなった場合。 3.一般情報 2012年2月から2014年2月にかけて.上海中医薬大学淑光病院（病院倫理委員会の同意を得ている）.成都中医薬大学附属病院.西安中医薬病院.黒龍江中医薬大学第一附属病院.黒龍江中医薬大学第二附属病院.四平市中央人民病院.重慶市第一人民病院.長春中医薬大学附属病院の8病院からデータを収集した。 -2014年2月までの心血管系外来および入院患者を対象に.慢性心不全C期.NYHA分類II~III期.中医学的に気虚・陽虚・瘀血・内閉塞を鑑別し.包含基準および除外基準を満たした全患者を対象とした。 240例の登録が計画され.235例が実際にFASとSS分析に登録された。 サンプルサイズ算出方法：優越性試験のサンプルサイズ算出は統計学的方法に従って行った。 心機能の段階的改善効果の合計有効率（見かけの有効率＋有効率）を主要指標とし.文献を調べた結果.基本治療の合計有効率は約65％であり.基本治療＋心血管注射の合計有効率は95％と推定され.検定水準αを0.025.確実度1-β＝0.8.閾値を15％としたところ.統計学的要件を満たす各群の最小サンプルサイズは 96例.脱落率20％以下を考慮し.試験群.対照群各116例。 本試験では.試験群.対照群各120例.計240例を対象としている。 この症例数は統計学的要件を満たしている。 登録時の年齢.男女比.罹病期間.今回のエピソード期間.収縮期血圧.拡張期血圧.心拍数.NYHA分類などの人口統計学的データを両群間で比較したが.統計学的に有意な差は認められなかった（P>0.05）。 4.治療方法 本研究は無作為化.二重盲検.プラセボ対照.多施設デザインの方法論で優越性試験を行った。 統計ソフトSAS9.1.3を用いて.240人の被験者を無作為に配置し（すなわち.ランダムコーディング表）.種数を与えた。 組み入れ基準を満たした被験者全員に薬剤が割り当てられ.来院順と薬剤番号順に登録され.各被験者は1つの試験にのみ参加できた。 薬剤の割り当ては.来院順と薬剤番号順に厳密に行われ.無作為に選択したり.治験責任医師が分割して割り当てることはできなかった。 すべての患者は利尿薬.アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）.β遮断薬.血管拡張薬.強心薬などの慢性心不全治療のための標準的な薬剤を投与された。 肝機能異常.腎機能異常.脂質異常症.糖尿病などの他の疾患を治療している患者や他の併用薬物については.治験責任医師が患者の具体的な状態や使用量に応じて選択し.薬剤の使用に関する詳細な情報を記録する。 登録条件を満たした後.心血管長注射剤（雲南騰中医薬工場.薬剤バッチ番号：110937.120228.130272）を投与した。 初回投与前に皮膚テストを行い.陰性であった後に投与した。 心筋痛注射剤（規格：2mL.100mg）は.1回5mg/kg体重を1日2回（0.9%塩化ナトリウム注射液又は5%ブドウ糖注射液200mL.点滴速度20～40滴/分）.6時間以上の間隔をあけて静脈内投与した。 或いは心筋痛注射擬似剤（雲南騰中医薬工場.規格：2mL.100mg）.1回5mg/kg体重を点滴（0.9%塩化ナトリウム注射液或いは5%ブドウ糖注射液200mLを加え.点滴速度20~40滴/分）.1日2回投与.2回の投与間隔は6時間以上；薬剤バッチ番号：110938；5日間の治療サイクル。 失明発覚後.対照群（標準治療＋人工心肺注射剤）と治療群（標準治療＋人工心肺注射剤）に分けた。 5.観察指標と有効性評価 以下の観察指標について.投与前と投与 5 日後にそれぞれ 1 回ずつ検討した。 5.1 心機能評価 心機能の有効性を評価するため.NYHAグレーディング法に基づき有効性指標を評 価した。 評価基準は.(1)明らかな効果：心不全が基本的にコントロールされている.または心機能が2グレード以上改善されている.(2)有効：心機能が1グレード改善されているが.2グレードまでは改善されていない.(3)心機能が1グレード未満改善されている.(4)悪化：心機能が1グレード以上悪化している.である。 総有効率＝（見かけの効果＋有効）／総症例数×100％。 5.26min歩行距離 慢性心不全患者の運動耐容能に対する被験薬の効果を評価するために用いる。 平らな面に30.5m（100ft）までの直線距離を描き.両端に目印となる椅子を置く。 その間.患者は自分のペースで行ったり来たりし.傍らにいるテスターが2分ごとにチャイムを鳴らし.患者が感じる不快感（息切れ.胸部圧迫感.胸痛）を記録する。 歩行距離終了6分後を算出し.その変化の絶対値を有効性の評価指標とした。 5.3 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 心エコー図による有効性の評価 米国HP5500心臓カラードップラー心エコー装置を使用し.治療前と治療後にそれぞれLVEFを測定した。 5.4 中医学的エビデンスポイントの評価 2002年に試行版が策定された「新中医薬臨床研究ガイドライン」を参考にした[6]。 瘀血の内閉を伴う気虚・陽虚：主症状：①息切れ・喘鳴.②むくみ.③動悸.副症状：①寒さを恐れ.手足が冷える.②唇や爪にあざができる.舌・静脈：舌が黒く蒼白.白く薄い苔や点状出血.静脈が収斂・停滞する。 主症状のうち少なくとも2つ.副症状のうち1つ以上が舌と脈と組み合わさって.本症と同定できる。 (2)著効：治療後の点数が0点または70％以上減少.(2)有効：治療後の点数が30％以上減少.(3)無効：治療後の点数が30％未満減少.(4)増悪：治療後の点数が治療前の点数を上回る。 式（ニモジピン法）は.有効性指数＝［（治療前点数-治療後点数）÷治療前点数］×100％とする。 5.5 安全性指標 バイタルサイン.有害事象（発疹.そう痒感.めまい.頭痛.悪寒.発熱.悪心.嘔吐.注射部位の疼痛.血管刺激.動悸.アレルギー性喘息.呼吸困難.喉頭浮腫.アナフィラキシーショック.あるいは死亡等）を観察し.血液・尿検査.肝機能・腎機能検査.12誘導心電図検査を定期的に実施する。 5.6 服薬アドヒアランス分析 2群の患者が試験薬を用法・用量を守って使用し.プロトコールで禁止されている薬物や食品を使用していないかどうかを比較する。 服薬アドヒアランスは80%~120%とし.アドヒアランス=実際の服用量/服用期限×100%とする。 6.統計方法 データはSAS9.1.3統計解析ソフトを用いて解析した。 主な有効性データセットはFAS解析集団とした。 測定情報は±sを用いて記述した。治療前後で一対のt検定を用い.治療前後の変化はANOVAを用いて比較した。 計数データは度数（構成比）を用いて記述し.各群の治療前後の変化はχ2検定またはノンパラメトリック検定（CMH法）を用いて比較した。 有害事象と副作用のデータはSSを用いて分析した。p＜0.05を統計的に有意とみなした。 考察 心不全は.何らかの原因（心筋梗塞.心筋症.血行力学的過負荷.炎症など）による最初の心筋傷害の結果であり.これが心筋の構造的・機能的変化を引き起こし.最終的に心室のポンプ機能および／または充満機能の低下をもたらす。 主な症状は呼吸困難.脱力感.体液貯留である。 慢性心不全は進行性の病態であり.一旦発症すると.新たな心筋障害がなく臨床的に安定した段階であっても.それ自体で進行し続けることがある。 慢性心不全は一般的で頻度の高い臨床症状である。 先進国の成人では約1〜2％の患者が心不全であり.70歳以上の有病率は10％以上と高い。 心不全の発症に至る基本的なメカニズムは心筋のリモデリングである。 臨床症状は神経内分泌の活性化と心機能の低下である。 より特異的な症状（毛細血管拡張症や発作性夜間呼吸困難など）は一般的でないため.初期の心不全の診断は困難であり.心不全の診断には客観的な検査が不可欠である。 多変量解析では.LVEFの低下とBNP血漿濃度の持続的上昇が心不全の予後と生存を決定するのに有用であることが示されている。LVEFが心不全の診断と治療において重要なのは.LVEFの低下が生存率の低下と関連するという予後的意義だけでなく.治療後のLVEFの改善が心不全の予後改善を示すからである。 CHFのインターベンション治療では.純粋な西洋医学的治療は.まだ完全に心不全の進行を停止することはできません.効果的に患者の罹患率と死亡率を減らすことはできません.中国とアメリカは.心不全患者の数は年々増加している。 調査によると.米国のCHF患者数は年間55万人の割合で増加している。 中国の成人心不全患者も年々増加している。 従って.心不全の発生と発症に介入するためには.より多くの方法と手段が必要である。 カルジオロン注射液はゴキブリから抽出した複合ペプチド製剤で.主成分は利尿ペプチド.活性アミノ酸.ヌクレオチド.イノシンなどである。 楊静らは.心筋梗塞の注射が高齢者の心不全症状を有意に緩和するだけでなく.BNPのレベルも有意に低下させることを示した。 黄芳（Huang Fang）らは.従来の心不全薬物療法に心筋蘇生注射を追加し.その結果.LVEFは対照群より有意に高く.治療群のNT-proBNP値は対照群より有意に低く.高齢者の心不全の予後改善に有益であることを示唆した。 本試験では.慢性心不全（気虚・陽虚.瘀血・内閉塞症候群）に対する心血管肺注の有効性と安全性を無作為化二重盲検プラセボ並行比較試験デザインで評価した。 その結果.全集団の中で.治療群の心機能有効率の合計.漢方症状有効率の合計.漢方症状スコアの治療前と比較した減少値および減少率.6分間歩行テストの治療前と比較した増加距離.LVEFの治療前と比較した増加値は.いずれも対照群と比較して有意に良好であり（P<0.05）