女性不妊症は.妊娠可能な年齢の女性の10％～25％を占め.近年増加傾向にあります。 その原因は複雑で多岐にわたります。 不妊症の原因は複雑多岐にわたり.子宮卵管造影検査（HSG）.内分泌検査.超音波による排卵モニタリングなどの検査を行っても原因が特定できず.よりよい治療の指針が得られない不妊症患者さんが多くいらっしゃいます。 不妊症の診断と治療の規範を紹介します。
I. 不妊症の診断基準。
教科書的な定義：通常の性生活を営むカップルが.避妊をせずに2年間同棲しても妊娠しないこと。
WHOの定義：通常の性生活を営んでいるカップルが.1年間避妊をせずに同棲し.妊娠しなかった場合（現在はほとんど使われている）。
II.不妊症と不胎化。
(i) コンセプト
不妊症・不育症：妊娠できない.全く子供ができない.または一度も妊娠したことがないこと。
不妊症とは.実際にまたは臨床的に子供ができず.次の世代を生み出す能力が制限されている状態を指します。
(ii) 区分
原発性不妊症：一度も妊娠したことがない。
二次性不妊：流産や子宮外妊娠を含む妊娠をしたことがあるが.必ずしも同じ相手との妊娠でない場合。
原発性不妊症：男性が一度も女性を妊娠させたことがない。
二次性不妊：男性が女性を妊娠させたことがあるが.必ずしも現在のパートナーが妊娠しているとは限らない。
不妊症の疫学。
(i) 有病率
米国 8.4% (1995年).
北欧 8.4～21% (1994年)
発展途上国 10〜30％（1995年）
重慶市 8.4% (2006年)
中国 10～15% (2007年).
(ii) 世界的な不妊症の増加の理由
1.女性の社会的地位の変化と結婚・出産の遅れ
2.避妊法の普及
3.制御不能な中絶
4.環境・生態系問題の深刻さ（精子の質の低下）。
5.経済状況の悪化（貧富の差.医療費）。
IV.不妊症の病因
(i) 排卵の原因
1.種類
排卵は.早発卵巣不全.多嚢胞性卵巣症候群.性腺形成不全.卵胞黄体化非破裂症候群.高プロラクチン血症と下垂体不全.黄体機能不全.低ゴナドトロピン性ホルモンなど.不妊の約25％から30％を引き起こします。
2.排卵障害（WHOタイプ分類）
I型：内因性ゴナドトロピンが減少し.内因性エストロゲンが非常に少ない（低ゴナドトロピン性性腺異形成症）
タイプII：ゴナドトロピンは比較的正常または上昇しているが.内因性エストロゲンが若干ある。
III型：早発卵巣不全（性腺機能亢進症性腺異形成）。
(ii) 骨盤の原因
骨盤内不妊の原因は約30％～40％で.卵管因子（不全.水腫.閉塞）.骨盤内癒着.子宮内膜症.子宮因子（筋腫.子宮奇形）などが挙げられます。
(iii) 男性側の原因
男性不妊症の原因は.遺伝性疾患（性染色体異常.常染色体異常）.内分泌機能障害（性腺.甲状腺.下垂体.副腎）.生殖器感染症（結核.副睾丸炎.前立腺炎）.性機能障害（インポテンツ.非射精.逆行性射精）.静脈瘤（中程度または重症）など25～30%を占めています。
精液が変化する男性の原因（例：乏精子症.弱い精子.奇形精子症.無精子症（閉塞性.造精器障害） おたふくかぜ.停留睾丸.重症尿路感染症.精巣外傷（放射線.電磁波.化学療法剤）など。
(iv) 免疫的な原因
免疫学的な不妊の原因は約10％～20％で.単に妊娠する力が弱い人もいれば.多くは加齢によるものと思われる。その他.抗精子抗体陽性.抗卵巣抗体陽性.子宮内膜症などがあるが.免疫学的不妊と原因不明不妊を区別することは.利用できる検査では困難である。
(v) 説明できない原因
原因不明の不妊症は.約10％～20％を占めています。
(vi) 生殖器または臓器の異常な発達
生殖管や臓器の異常な発達による不妊症は不妊症の0.1％～0.1％を占め.主に女性の生殖器官の異常な発達（膣.子宮.卵管.卵巣の異常な発達）.男性の生殖器官（陰茎.精巣.尿道の異常な発達）.二卵性障害などがあげられます。
V. 診断
(iii) 男性側の原因
男性不妊症の原因は約25％～30％で.遺伝性疾患（性染色体異常.常染色体異常）.内分泌機能障害（性腺.甲状腺.下垂体.副腎）.生殖器感染症（結核.副睾丸炎.前立腺炎）.性機能障害（インポテンツ.非射精.逆行性射精）.静脈瘤（中程度または重症）などです。
精液が変化する男性の原因（例：乏精子症.弱い精子.奇形精子症.無精子症（閉塞性.造精器障害） おたふくかぜ.停留睾丸.重症尿路感染症.精巣外傷（放射線.電磁波.化学療法剤）など。
(iv) 免疫的な原因
免疫学的な不妊の原因は約10％～20％で.単に妊娠する力が弱い人もいれば.多くは加齢によるものと思われる。その他.抗精子抗体陽性.抗卵巣抗体陽性.子宮内膜症などがあるが.免疫学的不妊と原因不明不妊を区別することは.利用できる検査では困難である。
(v) 説明できない原因
原因不明の不妊症は.約10％～20％を占めています。
(vi) 生殖器または臓器の異常な発達
生殖管や臓器の異常な発達による不妊は.不妊症の0.1％～0.1％を占めており.女性の生殖器の異常な発達（膣.子宮.卵管.卵巣の発達異常）.男性の生殖器の異常な発達（陰茎.精巣.尿道の発達異常）.二卵性障害などがあげられます。
VI. 治療
(i) 排卵障害の治療
1.一般治療
(1)生活習慣・生活リズムの変化。
(2)精神的緊張や心理的ストレスの緩和
(3) 肥満の患者（PCOS）に対しては.運動量を増やし.体重を10～15％減少させる。
2.持続的無排卵またはPCOS-薬物療法
(1) 妊娠を促進するための排卵誘発：クロミフェン.アロマターゼ阻害剤（レトロゾール）.HMG.SH.HCG。
(2) インスリン抵抗性改善薬：メトホルミン使用.その他ロシグリタゾン等
(3) アンドロゲン低下作用：ダリン-35などの避妊薬.アミスルプリド。
(ii) クロミフェン(CC)
1.CCの概要
(1) 機序：視床下部および下垂体において.E2と受容体を競合するが.E2の生物学的役割は果たさない。
(2) 方法：クロミフェン 50～150mg/日×5日間 月経5日目から投与する。
(3) モニタリング：周期21日目にBBTまたは超音波.P測定を行い.排卵の有無を確認する。
(4) 有効性：排卵率 70～75％.妊娠率 20～30％.有効期間 3 ヵ月以内での妊娠率 70％。
(5) 副作用：顔面紅潮.卵巣肥大.漠然とした下腹部痛.嘔気。 特に.OHSSの発生には注意が必要です。
2.排卵結果予測
(1)卵巣PCO変化のタイプとの関連性
(2)BMI↑で反応性が悪い。
(3)卵巣容量が大きく.卵胞数が多いほど.反応が悪くなる。
(4) LH.FSH.E1/E2.T.A.DHASの値に関するもの。
3.妊娠率が低い理由
(1) LUFは30%の症例で発生する
(2) 子宮内膜の発育が7mmと悪い患者の割合が多いこと
(3)子宮頸管粘液が濃い。
(4) 治療：月経9日目から28日間.エストラジオールバレレート1～2mg/日を補充する。
4.CCレジスタンスの原因・定義
5.HCGの応用
(1) HCG 筋肉注射による排卵の基準：直径 17mm 以上の卵胞が少なくとも 1 つあること。
(2) HCG非注入基準：直径16mm以上の卵胞が3つ以上.および/または直径14mm以上の卵胞が4つ以上.またはエストロゲン値が3000pmol/L以上であること。
(3) サイクル中止の基準：刺激8日目に直径8mm以上の卵胞が7個以上ある場合。
6.CCレジスタンス処理
(1) 一次処理
デイン-35.メトホルミン.デイン-35＋メトホルミン.レトロゾール.HMG。
(2) 二次処理
ラップ卵巣穿孔.小卵胞吸引.IVM-ET。
7.CC併用療法
(1) CC＋HCGの場合。
利き卵胞径≧20mm.HCG 5000~10000IU.排卵確認後の黄体サポート：HCG 2000IU 1/3日×4回。
(2) CC＋グルココルチコイド療法：（DHA.DHAS）
機序：副腎のアンドロゲン分泌を抑制し.LH/FSHを低下させ.ポジティブフィードバック機能を改善する。
適応症：CC単独では無効.副腎皮質ホルモンが高値の患者.DHA.DHAS ↑。
方法：月経2日目にプレドニゾロン5mg/日×10～14日.月経5日目にCC100mg/日×5日投与。
CC+HMG：強力な排卵誘発法.使用には注意が必要です
(iii) アロマターゼ阻害剤-レトロゾール
1.レトロゾールの概要
Letrozoleは.特異的かつ可逆的な非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤である。
排卵メカニズム：アンドロステンジオン（A）とテストステロン（T）のエストロン（E1）とエストラジオール（E2）への変換を阻害し.卵胞の発育を促進する。
レジメン：2.5mg～5mg/日を月経周期の3～7日目に投与.または月経周期の3日目に20mgを単回投与する。
治療期間：6ヶ月？
2.レトロゾールの長所
(1) バイオアベイラビリティはほぼ100％。
(2) 半減期は.肝クリアランスにより約45時間である。
(3)末梢性抗エストロゲン作用.エストロゲン標的臓器への悪影響なし.子宮内膜厚への影響なし.子宮内膜血流の改善。
(4) 単包性排卵で.多胎妊娠やOHSSの増加はない。
(5) ゴナドトロピンとの併用でFSHの投与量を45～55％削減。
(6)卵巣の反応性が低い患者における排卵および妊娠率の改善。
3.レトロゾールの副作用について
(1)ほてり
(2) 消化器系の反応（吐き気.嘔吐）。
(3)足がつる。
健康な生殖年齢女性における排卵誘発のためのレトロゾールの短期間使用は安全です。 排卵のない視床下部・下垂体・卵巣不全は効果なし!
4. fsh / hmg + hcg
(1) 低用量法：FSH/HMGを75IU/日で利き卵胞の直径が18mmになるまで投与し.その後HCG 6000-10,000 IUを筋肉内注射する。
(2）漸増投与法：月経5日目に150IU-225IU.3日後に75IU-150IU.利き卵胞が18mm以上の時にHCGを6000-10000IU投与する方法。
(3) パルス投与法：HMG 150IU + 0.8ml 生理食塩水注入ポンプ.50μl/90min 高い妊娠率.低いOHSS.しかし面倒で受け入れられにくい。
5.体外受精-胚移植における過排卵プロトコール
(1) 長期黄体期レジメン：月経の1週間前または黄体期中期にGnRHaを投与し.下垂体のダウンコントロールに達してから10～14日後にGnを投与する。
(2) 長期卵胞期レジメン：月経初日にGnRHaを投与し.下垂体機能低下後15-18日目にGnを投与する。
長いレジメンが臨床でよく使われる!
(3）短周期レジメン：GnRHaは月経周期1日目からHCG日まで.Gnは月経周期4日目から投与し.卵巣予備能が低い人に適応される。
(4) 超短期投与法：GnRHa（短時間作用型）を月経周期2日目に3～4日間投与し.月経周期4日目にGnを投与する。
ショートサイクルレジメンは妊娠率が低く.臨床ではあまり使われていないようです
6.アンタゴニスト セトロチド投与レジメン
朝投与：Gnによる卵巣刺激5日目または6日目（卵巣刺激開始から約96〜120時間後）に開始し.排卵誘発日までゴナドトロピン治療を継続する。
夕方投与：Gnによる卵巣刺激5日目（卵巣刺激開始後約96〜108時間）から開始し.排卵誘発前夜までゴナドトロピン治療を継続する。
(iv) 持続的無排卵またはPCOS – 外科的治療
1. 腹腔鏡下卵巣穿孔術（LOD）
穿孔→レーザー.電気メス.穿刺
メカニズム：LH値→術後24〜48時間後に低下。
LHパルス→振幅↓→テストステロン.アンドロステンジオン濃度↓→一過性阻害剤の低濃度→GnRHテストに正常反応→排卵
卵巣機能低下症が報告されています。
LOD技術要件：モノポーラ電気凝固.40W電気凝固.卵巣あたり7穴以下.1穴あたり2秒接触.穴の深さ2～4mm.卵巣のへりを避けて電気凝固（早発卵巣不全を回避するため）。
2.卵巣鎖骨切除術（使用頻度低め）
(v) 持続的な無排卵またはPCOS-不妊治療
1.排卵誘発＋子宮内人工授精
2.体外受精-胚移植。
(vi) 黄体のサポート
1.プロゲステロン製剤：プロゲステロン注射剤20～40mg/日.プロゲステロン坐剤400mg/日.腟内取り込み。
2.HCG製剤：HCG2000iu/を隔日で筋肉内注射。
3.その他のプロゲステロン製剤：ダフネ内服10mg/日.3/日。
(vii) 骨盤内要因
1. 卵管形成術とオストメイト
2.卵管卵巣摘出術。
3.骨盤内癒着剥離
4. 子宮内膜症病変の焼灼術
5.卵巣嚢腫のデブリードマン
6.子宮筋腫の核出術。
(viii) 免疫学的要因
1. 3サイクルのトリートメントプログラムの開発
2. 自己免疫抗体を抑制する治療：アスピリンやプレドニゾンの予防的投与.シクロスポリンAなど。
3.活性免疫の治療：夫または第三者のリンパ球の注射。
4.受動免疫の治療：妊娠後の免疫グロブリンの追加投与。
5.漢方薬による治療：抗精液スープなど.高力価の抗精液抗体。
6.黄体ホルモン（ダフネ）の塗布。
(ix) 子宮内膜症
1.腹腔鏡手術か開腹手術か。
2.薬物療法（子宮内膜.GnRHなど）。
3.生殖補助医療技術（ART）。
(x) 原因不明の不妊症
1.排卵誘発＋ガイド付き性交
2.排卵誘発＋子宮内人工授精
3.体外受精-胚移植。
(xi) 男性不妊症の治療法
1.軽度の乏精子症.弱精子症.奇精子症：排卵の監視＋性交誘導.排卵誘発＋人工授精
2.中等度の乏精子症.弱精子症.奇形精子症：体外受精-胚移植
3. 高度乏精子症.弱精子症.奇形精子症：単一精子卵子内注入法。
4.無精子症（閉塞性）：精巣上体精子回収術または精巣精子回収術 ICSI
5. 無精子症（造精器障害）：ドナー精子によるIVF-ET。
VII.生殖補助医療（ART）の適応について
(i) 子宮内人工授精
1. 男性要因：例：乏精子症.精子の弱さ.液状化異常.性機能障害
2.不妊症の子宮頸部要因。
3.生殖器の奇形や性交不能などの不妊につながる心理的要因について
4.免疫学的不妊症。
5.原因不明の不妊症。
(ii) 体外受精-胚移植(IVF-ET)
1.女性パートナーの様々な要因による配偶子輸送障害。
2.排卵障害
3.子宮内膜症。
4.男性パートナーの精子が少ない.または弱い。
5.原因不明の不妊症。
6.免疫性不妊症。
(iii) 細胞質内単一精子注入法(ICSI)
1. 高度乏精子症.低精子症.奇形精子症
2.不可逆的閉塞性無精子症。
3. 造精機能障害（遺伝的欠陥によるものではない）
4.免疫性不妊症。
5.体外受精の失敗。
6.精子先体異常。
7.PGDの必要性