I. 前書き
神経膠腫.髄膜腫.転移巣で最もよく見られる腫瘍周囲脳浮腫（PTBE）は.脳神経外科でよく見られる臨床問題であり.腫瘍の診断.治療.予後に直接影響する。 本稿では.神経系におけるPTBEについて脳神経外科医の理解を深め.PTBEの診断と治療の基本原則を明らかにし.薬物治療について実践的かつ標準的な提言を行うことを目的としている。
2.PTBEの定義.リスク.メカニズム
1.定義
PTBEとは.中枢神経系の腫瘍に伴う腫瘍周囲の神経組織の水分量が増加することを指します。 PTBEを引き起こす可能性のある主な腫瘍は.転移.神経膠腫.髄膜腫などです。 多くの研究者は.FFBEは血管原性浮腫であり.細胞毒性因子もPTBEの発症に関与していると考えています。
2.危険性
臨床データでは.PTBEは手術中の腫瘍の露出に影響を与え.腫瘍の除去の難易度を上げ.神経機能障害を引き起こすか悪化させ.頭蓋内圧の上昇も引き起こすか悪化させる可能性がある。 したがって.PTBEは.患者さんの症状や徴候.手術の容易さ.術後合併症の発生と密接に関係しています。 PTBEの程度は.腫瘍の占拠効果や神経学的欠損の程度を悪化させるだけでなく PTBEの程度は.腫瘍の占拠効果や神経障害の程度を悪化させるだけでなく.神経膠腫の悪性度を反映する。 PTBEは腫瘍周囲の組織を弛緩させ.局所構造の抵抗を減らし.浸潤に関連する細胞マトリックスや接着分子の移動を促進し.腫瘍の成長と拡散を促す。 脳浮腫によって滲出したタンパク質は.腫瘍の成長のためのマトリックスと空間を提供し.腫瘍細胞の拡散を促進し.侵襲性の高い腫瘍につながる可能性があります。 腫瘍細胞の浸潤は.しばしば神経周囲水腫領域内で起こり.手術後の再発の原因となる可能性があります。
3.発生機序
FFBEの発生機序は.今のところ完全には解明されていません。 現在.多くの学者は.血管内外の圧力勾配により腫瘍や腫瘍周囲の神経組織内の毛細血管透過性が高まり.脳間質への血漿漏出を引き起こし.細胞外水分量の増加や脳水腫を引き起こすことに関係していると考えています。 PTBEは主に脳の白質内にあり.主に軸索からなります。 細胞成分が少なく.細胞間の結合が緩いため.神経線維に沿って水が蓄積・拡散しやすい。 PTBEは14～78ml/dの速度で蓄積されるが.水腫吸収機構により水腫形成と吸収のバランスをとることができることが示されている。 吸収機構には.浮腫液が脳室管を通って脳室に入る.あるいは局所毛細血管から吸収される.タンパク質の漏出はアストロサイトやミクログリアから吸収されることがある。 PTBEの発症には血液脳関門が重要な役割を担っています。
髄膜腫は.腫瘍と脳の白質との間に.くも膜.くも膜下腔.軟髄膜.大脳皮質を有する頭蓋内脳外腫瘍である。 くも膜と軟膜は水分子に対してはよく透過するが.血管性浮腫液のタンパク質成分のような大きな分子に対しては遮断効果がある。一方.大脳皮質は.血管性浮腫の拡散を遮断する機能を持つ細胞が密に織り込まれており.PTBE生成のメカニズムはやや特殊である。 関連する理論は主に以下の通りです：
（1）機械的原因：腫瘍が隣接する脳組織を圧迫し.脳組織の虚血をもたらす.または腫瘍が大きな排出静脈や静脈洞などを圧迫し.静脈還流の不良がPTBEの産生につながる.など。
(2) 浮腫関連因子の産生：VEGFの放出など。
（3）その他：血行動態による血液脳関門の破綻.腫瘍排水静脈の未発達.腫瘍血液供給源.例えば髄膜動脈と内大脳動脈の両方からの腫瘍血液供給.高い水腫指数（E1）.腫瘍の脳組織への侵襲など.このうち脳組織の侵襲は髄膜腫のPTBE形成への鍵となり髄膜腫手術後の再発の重要な原因である。
III.PTBEの診断
1.臨床症状
PTBEは腫瘍の元の占有効果をさらに悪化させることができるので.脳の機能領域に関わるPTBEは神経障害の対応する兆候や症状を発症または悪化させることができ.頭蓋内高血圧を発症または悪化させることができます。 また.脳脊髄液路周辺に位置するPTBEは.脳脊髄液循環路の閉塞や二次的な閉塞性水頭症を引き起こし.急性頭蓋内圧亢進症や重症の場合は脳ヘルニアとなる可能性があります。
PTBEの臨床症状は非特異的で.主に以下のようなものがあります：
(1) 局所的な神経障害：四肢の運動障害や感覚障害.言語障害.脳神経障害など。 また.てんかんや精神状態の変化も見られることがあります。
（2）頭蓋内圧の上昇：頭痛.嘔吐.眼底乳頭浮腫.意識障害.血圧上昇などのバイタルサインの変化など.重症の場合は脳ヘルニアが誘発されることもあります。
後頭蓋窩に位置するPTBEでは.頭蓋内圧の上昇.あるいは軽度の水腫を伴う閉塞性水頭症や脳ヘルニアなどの重篤な徴候・症状を引き起こすことがあり.緊急処置を要することが多いので注意が必要である。
2.画像診断と評価
PTBEは特異的な症状を持たないため.腫瘍そのものによる症状と厳密に区別することが難しく.その診断は主に画像検査に頼っている。
頭蓋CT：PTBEの診断に最初に用いられた方法で.現在でもPTBEの診断に用いられる主な検査の一つです。 主に腫瘍の周囲に低輝度領域を示す。
磁気共鳴画像装置（MRI）：MRIはPTBEの評価に最も信頼できる方法です。 PTBEは従来のMRIでは.腫瘍の周囲に増強がなく.T1WIで低信号または同等の信号.T2WIで高信号の領域として示されました。 PTBEの広がりと範囲に関しては.CTスキャンやMRIのプレーンT1WIよりも.プレーンT2WIとエンハンスT1WIの組み合わせの方が有意に優れている。エンハンサーの注入により.PTBEと腫瘍の境界（すなわち水腫帯の内縁）は明確に示される。 しかし.T2WIに比べ.FLAIR画像（＝water suppression imaging.別名black water series）は腫瘍の境界や浮腫の範囲を示すのに有利なため.脳浮腫の定量評価の基準として用いられることが多い。
3.画像評価
現在.PTBEの評価にはEIがよく用いられ.EI値の大きさにより.浮腫なし.軽度浮腫.中度浮腫.重度の浮腫に分類される。
EIは次のように計算されます：EI＝浮腫＋腫瘍の体積／腫瘍の体積。
El=1の場合.浮腫なし.
El=1～1,5の場合.軽度浮腫.
EI=1,5～3の場合.中度浮腫.
EI>3の場合.高度浮腫。
IV. PTBEの薬物療法
1.意義と目的
(1) 頭蓋内手術に有利なタイミングを作ること。 頭蓋内腫瘍はPTBEの根本原因であり.腫瘍の除去はPTBEの治療の基本的な方法である。 PTBE患者では.浮腫性組織が術中術野に腫瘍を現しにくいため.腫瘍の外科的切除の難易度は高くなり.同時に入院期間も著しく長くなる。 したがって.PTBEを効果的に術前にコントロールすることで.より好ましい手術の時期を作り出し.手術の成功率を高めることができます。
（2）術後合併症を減らし.生存率を高めるには.PTBE患者の4％～23％が術後に死亡し.頭蓋内血腫や頭蓋内圧亢進の発生率が術後に有意に高くなる。 また.PTBEを併発した患者さんは手術後の再発率が高く.浮腫がひどいほど再発の可能性が高いという研究結果もあります。
（3）頭蓋内圧の低下。 中等度から重度のPTBE患者は.FTBE¨8Iのない患者に比べ.頭痛.嘔吐.眼底浮腫などの頭蓋内圧上昇の割合が高く.PTBEの治療強化は.患者の頭蓋内圧上昇のリスク軽減に有効である。
（4）患者さんの神経障害の徴候や症状を軽減する。 中等度から重度のPTBEを有する患者では.PTBEを有しない患者に比べ.てんかんや四肢の感覚運動障害の発生率が有意に高く.Vignesらは.PTBEを有する髄膜腫患者では神経症状が重く.約30％の患者にてんかんが発生し.PTBEの低減がてんかんの発生率を下げることにつながることを示しています。
2.PTBEに対するグルココルチコイド
グルココルチコイドは.早くも1960年からPTBEの治療に使用されており.血液脳関門が破綻している領域の浮腫に対してより有効であることから.2003年の欧州神経腫瘍学会（EANO）のPTBE治療ガイドラインでは.PTBEの唯一の第一選択治療としてグルココルチコイドを推奨しています。
これまでの臨床研究や権威ある海外のガイドラインに基づき.以下のいずれかに該当する患者さんには.PTBEの治療にグルココルチコイドを使用することを推奨します：
(1) PTBE患者さんの周術期の適用
(2) 重度の神経障害の兆候と症状があるPTBE患者さん
(3) 頭蓋内高血圧を有するPTBE患者さん
( (4) PTBEの存在を明確に示す画像証拠を有するその他の患者。
グルココルチコイドは.以下のような併存疾患を持つ患者には慎重に使用するか禁忌とする。
(1) 副腎皮質機能亢進症（クッシング症候群）：下垂体または腫瘍によるACTH分泌の過剰による血漿コルチゾールの過剰分泌.
(2) 活動性結核.水痘.麻疹.おたふくかぜなどの薬剤による抑制が困難な感染.これらの患者においては (3) 活動中の消化性潰瘍：ホルモンは潰瘍の拡大や深化を招き.重症の場合は出血や穿孔を起こすことがあります。
(4) 血糖値のコントロールが難しい糖尿病患者。
一般的に使用されるグルココルチコイドは.メチルプレドニゾロン.デキサメタゾン.プレドニゾン.ヒドロコルチゾンです。 メチルプレドニゾロンとデキサメタゾンは.他のグルココルチコイドに比べて塩類コルチコステロイド様作用が少ないので.PTBEの治療薬としてより適している。 グルココルチコイドの種類によって受容体親和性が異なり.受容体親和性が高いものは作用発現が早く.治療目標が達成しやすい。 ある研究では.PTBEの治療におけるメチルプレドニゾロンとデキサメタゾンの効率の差は統計的に有意ではなかったが.見かけの効率はデキサメタゾンより優れていた（P<0.05）。 また.メチルプレドニゾロンは親油性が高く.血液脳関門をより早く通過することができます。 一方.c-シリンダーメチルを含まないデキサメタゾンは血液脳関門を通過し.脳組織への侵入にメチルプレドニゾロンより有意に時間がかかる。 したがって.水腫の急速な軽減が必要な重症PTBE患者には.メチルプレドニゾロンの使用を推奨します。 また.デキサメタゾンCのフッ素基は抗炎症効果を高めると同時に.視床下部・下垂体-副腎皮質（HPA）軸の抑制を高めるため（最大48時間）.中止の際にはHPA抑制に伴う副作用に注意する必要がある。 一方.メチルプレドニゾロンはHPAに対する抑制作用が弱く.離脱症候群を起こしにくい。 したがって.高用量のホルモン投与が必要な場合は.メチルプレドニゾロンを推奨することが望ましい。
3.適用プロトコル
神経腫瘍学におけるグルココルチコイドの使用について.広く受け入れられている原則は存在しない。 我々は.PTBEに対するグルココルチコイド療法の原則は.有効性と安全性のバランスをとり.適用期間をできるだけ短くしながら.満足のいく有効性を獲得し維持することであると考える。
現在.PTBEの治療によく使われる第一選択薬は：メチルプレドニゾロンとデキサメタゾンです。 具体的なレジメンは以下の通りです：
(1) デキサメタゾンとメチルプレドニゾロンは.塩コルチコステロイド様作用が少ないため.優先的に使用する必要があります。 メチルプレドニゾロンは.イオン障害がある場合や.重度の浮腫に対して高用量が必要な場合に推奨されます。
（2）低用量から開始し.必要に応じて徐々に調整する。 EANOのプロトコルを参考に.以下のように推奨します。 A. デキサメタゾン静注用として.開始用量は15mg/日.通常用量が無効な場合は25ms/日に増量し.14日後に中止することができる。 1日の投与量は2～4回に分けて投与することができる。 ホルモン毒性は.25mg/dを超える用量で増加し始める。 メチルプレドニゾロンの初期用量は80mg/dで48時間投与する。 症状が重く大量の水腫（中等度又は重度のPTBE指数）を伴う場合は.160mg/d（80mgを2回/d）を直接静脈内に投与することができる。 160mg/dを超える用量を適用する場合は.ホルモンの副作用があるため注意が必要である。 500ラージド（ショック量）までの投与が報告されているが.投与期間はできるだけ短く.通常3d以内とし.ホルモンの副作用を十分に観察すること。
（3）7日間の治療で満足のいく結果が得られたら.ホルモンの投与量を減らすべきである。 a. 腫瘍がほとんど切除され.浮腫がより限定的で.徴候や症状のない患者では.グルココルチコイドは2-3週間以内に中止すべきである。 投与開始後21日未満の患者。 離脱症状はあまり見られない。 3-4日ごとに50％ずつ減量する。 臨床症状が悪化した場合は.投与量を以前の量に戻すことができる。 b. PTBEを有する部分切除.未切除腫瘍の患者では.グルココルチコイドは8日ごとに25％ずつ.よりゆっくりと漸減する必要がある。 c. グルココルチコイド療法は.手術後に患者の兆候や症状が消失した時点で段階的に中止できる。術後PTBEの兆候や症状が再発または消失しない場合は薬剤は継続できる。治療効果がある間は最低量を維持する必要がある。
グルココルチコステロイドはPTBEの治療には使用されないことに注意することが重要です。
ホルモン投与量とPTBE分類の関係は現時点では不明ですが.将来.信頼できる臨床エビデンスが得られたら.PTBEの特徴や程度に応じて.ホルモン治療レジメンをさらに最適化することができるかもしれないことは注目に値する。
4.副作用と管理
グルココルチコイド療法では.通常用量に依存するいくつかの副作用が発生することがあります。 治療中は血漿蛋白.血糖値.カリウムを定期的にモニターし.グルココルチコイド療法の用量と期間の管理に注意する必要があります。 特に血清蛋白が25g/L以下の場合は.有害事象に十分注意する必要がある。 また.デキサメタゾンの長期投与によりHPA軸が阻害され.副腎皮質機能が低下し.患者のストレス反応が悪くなることがあるので.患者の状態に応じて適切な予防・治療措置を講じる必要がある。
5.ホルモンの減量と離脱
グルココルチコイドの離脱は.ホルモン離脱症候群を引き起こすことがあります。これは.副腎機能不全につながるHPA軸の抑制によって起こる一連の症状で.主に頭痛.眠気.低体温.筋肉痛などが現れ.時には関節痛や歩行に影響を与えることもあり.重症化すると血圧低下などの生命徴候障害が現れることがあります。 HPA軸の抑制は治療量と期間に関係し.副腎機能の回復期間は数日から1年までと.個々の患者によって異なる。
短期間のホルモン療法を行っている患者さんは.速やかに中止することができます。 長期的にホルモン療法を行っている患者は.離脱症候群を避けるため.通常4日ごとに50％ずつ減量し.徐々に中止する必要があります。 重度の脳浮腫を有する患者では.急速な中止は症状を悪化させる可能性があるため.通常8日ごとに25％ずつ減量し.低用量のデキサメタゾン（1～2mg/d）で長期に維持することができる。 高用量のホルモン剤（例えばメチルプレドニゾロン500mg/d）の連続投与は.患者にとって必要でも安全でもなく.一般にこのような高用量は3日以上使用すべきではない；3日間の高用量が無効であればホルモン剤を中止することができる。 開始用量が高い患者の場合.ホルモンの減量間隔を短くし.生理的レベル近くまで減量すると減量速度が遅くなることがある（コルチゾンの30mg/日に相当）。 本剤の投与中止後も状態が悪化する患者さんには.長期間のホルモン塗布を行うことも可能です。
6.頭蓋内圧の上昇を伴うPTBE患者の治療
作用機序は異なるが.グルココルチコイドと浸透圧脱水剤はともに頭蓋内圧の低下に有効である。 PTBEと頭蓋内圧亢進は全く別の概念であり.重度のPTBE患者が必ずしも頭蓋内圧亢進症であるとは限らず.その逆もまた然りであることに注意することが重要である。 同様に.PTBEの治療による臨床的利益は.頭蓋内圧の低下という形だけではありません。
1980年代には.PTBEの治療にはマンニトールがグルココルチコイドと併用されると考えられており.マンニトールなどの浸透圧脱水剤は.頭蓋内腫瘍の患者さんが頭蓋内圧の上昇.特に重症頭蓋内圧亢進と併用して症状を緩和するために今でも重要です。 しかし.PTBE発症の決定打となるのは「血液脳関門の透過性の亢進」である。 したがって.PTBEの治療の鍵は.血液脳関門を回復・再確立し.血液脳関門の透過性を安定させることにある。 高張力薬は.血管内浸透圧を高めることで.頭蓋内組織の水分を速やかに減少させ.頭蓋内組織の容積を減少させ.頭蓋内圧を低下させる効果を得ることができます。 しかし.「血液脳関門の透過性が高まる」と.高張力薬による頭蓋内圧の低下は.PTBE組織の改善にはつながりません。 それどころか.血液脳関門の破壊により.高張性薬剤がPTBE領域の脳実質に浸透し.局所浮腫の増大や「リバウンド現象」を引き起こす可能性があります。 現在までのところ.PTBEそのものに対するマンニトールなどの浸透圧脱水剤の有効性については.エビデンスに基づく信頼性の高いものはありません。 したがって.頭蓋内圧の上昇を伴う重症のPTBE患者の治療では.マンニトールなどの浸透圧脱水剤を十分な量のグルココルチコイドと併用する必要があります。
V. まとめ
PTBEは脳神経外科でよくある問題の一つであり.頭蓋内腫瘍の治療と密接に関係しているため.すべての医師が真剣に考える必要がある。 PTBEの治療薬としてはグルココルチコイドが選択され，メチルプレドニゾロンやデキサメタゾンが臨床的によく使用され，その有効性は証明されている。 臨床では.副作用の発生を抑えるために.グルココルチコイドの合理的な使用に注意を払う必要がある。
本論文は.PTBE治療における海外の専門家の関連するコンセンサスをもとに.国内の専門家の臨床経験を組み合わせ.十分な議論の末に最終的に到達したものである。 本稿の目的は.脳神経外科医が包括的な予防と治療を通じてPTBEの害をさらに軽減し.頭蓋内腫瘍患者の転帰と予後を改善するよう導くことである。