(原文：International Journal of Surgery, 2014年創刊号）
切除可能な固形腫瘍の一次治療である手術は.病気の治療中にある程度の外傷と幅広い病態生理・免疫反応を生体にもたらし.進行性の腫瘍の場合.一次焦点切除後の生体内に残存する腫瘍細胞・組織には必ずある程度の影響が及ぶ。 外科的外傷が腫瘍組織の生物学的挙動に影響を与え.腫瘍の播種や転移を促進し.外科的治療の結果に影響を与えることは.外部の科学者によって長い間指摘されてきた[1,2]。 しかし.長い間.固形腫瘍の外科的治療は開腹手術が主流であり.手術技術の進歩もこの治療パラダイムを根本的に変えることはなく.人々は腫瘍を治療しながら外科的外傷の副作用に耐えなければならなかった。 腹腔鏡やロボットに代表される低侵襲手術法が広く用いられるようになり.固形腫瘍の手術パラダイムが大きく変化したのは.ここ20～30年のことである[3]。 このような状況の中.手術による外傷が腫瘍組織の生物学的挙動に及ぼす影響を研究することは.臨床的・実用的に大きな意義があります。 済南軍区総合病院一般外科 張暁喬
外科治療は必然的に身体にある程度の外傷をもたらします。特に腫瘍外科では.病変を完全に除去してR0切除を達成するために.原発巣臓器を十分に切除し.標準的な領域リンパ節郭清を行う必要がしばしばあります。 しかし.この原則は.より大きな外傷.より広範囲な手術部位の損傷.重大な全身反応にもつながり.これらはすべて.体内に残存する腫瘍病変に何らかの影響を与える可能性があります。
腫瘍細胞の外傷部位への高い親和性は約100年前に指摘されており.Rousらは一連の実験を通じて.腹膜損傷が腹膜に接種した腫瘍細胞の増殖を有意に増加させること.この促進の主なメカニズムは機械的損傷後に内皮下にある結合組織が増殖し.それによって腫瘍組織の増殖に寄与するストロマを形成することを実証しました [4 ]. 近年.一部の学者はラットの大腸吻合モデルを応用して.解剖の傷に加えて.術後に心臓.腹部.大腸内腔などの異なるルートで接種した腫瘍細胞が大腸吻合部で腸壁全体を巻き込む腫瘍結節を形成し.この効果は術後 2 日目から 8 日目に接種した場合に最も明らかであることを示しており.治癒過程の吻合が腫瘍細胞の増殖を著しく促進することがわかる [5] 。 の増殖が促進されることを意味しています[5]。 この点から.これまでの外科手術は必然的に創傷形成を伴うものであったため.「腫瘍形成性」はその固有の性質の一つと考えることができる[6]。
局所外傷の影響に加え.原発巣の切除は腫瘍細胞の生物学的挙動にも影響を与えることになる。 いくつかの研究では.手術がアポトーシスを阻害し.in vivoで残存病巣の腫瘍細胞増殖を促進することが観察されています。 手術後.腫瘍壊死因子α（TNF-α）.インターロイキン-6（IL-6）.血管内皮増殖因子（VEGF）など.多くのサイトカインが血中に増加することが示されている これらのサイトカインの多くは.腫瘍細胞の増殖を促進したり.アポトーシスを阻害したりする[7,8]。 上記のサイトカインに加えて.リポポリサッカライド（LPS）などの細菌細胞壁成分が周術期の腫瘍の成長を促進する役割も近年注目されています。 手術自体がある程度の腸内細菌の移動を引き起こし.血中の腸管由来LPS濃度が上昇することが研究で示されている。 LPSは.前述の多くのサイトカインの放出を刺激する強力な炎症性メディエーターであるだけでなく.血管新生を促進し.腫瘍細胞の接着を促進する能力を持っています [9,10]。 したがって.手術によってもたらされる変化は.原発巣と微小転移巣の間の「均衡」を崩し.腫瘍の除去後に休眠状態の腫瘍細胞を活性化させ.最終的に腫瘍の再発につながる可能性があります［11］。
また.手術は身体の免疫状態に影響を与えるため.転移が発生する機会を提供することになります。 手術による外傷と麻酔や輸血などの要因が重なり.手術後の身体は免疫抑制状態になることが多く.NK細胞やLAK細胞の非特異的抗腫瘍活性が著しく抑制され.樹状細胞の数が著しく減少するため.細胞性免疫機能全体が損なわれています［12〜14］。 術後のこのような免疫抑制状態は一過性で.1～3週間程度しか続きませんが.術後早期は.免疫監視機能を回避した腫瘍細胞の増殖や拡散を助長する免疫学的好機となるに十分です［6］。
上述した局所的・全身的なメカニズムによる腫瘍の転移促進に加えて.外科手術自体も腫瘍細胞の拡散につながる可能性があります。 腫瘍を摘出する際.外科手術は腫瘍組織を伸ばしたり圧迫したりするため.手術器具に付着した腫瘍細胞が他の部位に付着することも腫瘍細胞の拡散を引き起こす条件となります。 手術後の血中循環腫瘍細胞の増加や.手術部位に排出されたがん細胞の存在は.様々な方法で証明されている[15,16]。 最終的に転移を形成しない大多数の循環腫瘍細胞や脱落したがん細胞の臨床的意義はまだ解明されていませんが.これらの結果は.手術操作が腫瘍細胞の播種を促進する役割を担っていることを確認するのに十分な結果です。
外科治療が腫瘍の生物学的挙動に有害な影響を及ぼすことを考えると.これらの欠点を除去または補う手段を採用しようとするのは自然なことです。 上記のようなメカニズムに対応するために.これまで行われてきたアプローチとして.非周期的な術中化学療法.免疫増強療法.抗血管新生剤.抗酸化剤.抗内毒剤の応用.微小転移巣の休眠状態を維持しようとする生体調節療法などが挙げられますが.これらに限定されません。 しかし.腫瘍の再発や転移は複雑で多因子にわたるプロセスが関与しているため.これまでこれらの対策の長期的な結果を評価することはできず.周術期の腫瘍の成長を抑制するというこれらの考え方は.治療戦略として受け入れられるには至っていない[6]。 しかし.外科的外傷がこれらの要因の発端であり.極めて重要な核であることから.低侵襲で効果的な腹腔鏡手術は.従来の開腹手術にはない一定の腫瘍学的利点をもたらすと考えるのが妥当であろう。
腹腔鏡手術の普及に伴い.腹腔鏡手術後の生体の病態生理的変化に関する詳細な研究が行われてきました。 実験計画や方法論が異なるため.まだ論争や矛盾した結果もありますが.ほとんどの実験や臨床研究で.腹腔鏡手術後の身体の全身炎症反応の強さは.血中のC反応性タンパクなどの急性期タンパク質.TNF-αやIL-6などの炎症性サイトカイン.VEGFなどの成長因子の濃度上昇が低いことからもわかるように.開放手術よりも著しく低いことが示されています。 また.免疫増強機能を持つγ-インターフェロンγ（IFN-γ）の濃度は.抗原提示の促進や生体の免疫機能の維持に寄与する開腹手術に比べて有意に高く.腹腔鏡手術による生体の細胞性免疫機能への影響は開腹手術に比べて非常に小さい[17-19]。 これまで腹腔鏡手術は.開腹手術に伴う空気と腹腔の接触を避け.炭酸ガス気腹で行うことがほとんどであり.エンドトキシンの移行を著しく抑制し.腹部マクロファージ機能を保護し.手術外傷の全身への影響を低減することが示されている[9]。 また.腹腔鏡手術器具は従来の開腹手術器具に比べて繊細で軽量であるため.まず標的臓器への血液供給を絶ち.内側から切り離すというノータッチ術式に適しており.腹腔鏡手術後の体内の遊離／循環がん細胞数の増加は開腹手術と同等か有意に低減するという研究報告もあります。 したがって.開腹手術と比較して.腹腔鏡手術は腫瘍細胞の播種を促進することはない[20]。
前述の腫瘍の生物学的挙動に及ぼす外科腫瘍学の副作用の多くにおいて.腹腔鏡手術は開腹手術よりも優れているので.腹腔鏡手術が開腹手術と同等であれば.リンパ節転移や原発部位の切除範囲など.より侵襲が少なくより攻撃的な指標だけよりも良い結果をもたらすと予想するのは妥当であろう。 今日まで.この問題に取り組む臨床試験が数多く行われてきた。 ほとんどの臨床試験では.開腹手術と同等の生存利益が示されているが.Lacyらによる大規模な前向き無作為化比較試験では.追跡期間中央値43ヶ月の時点で.腹腔鏡下結腸癌は開腹手術と比較して生存利益が高く.主にIII期の患者で.腫瘍再発率や全生存率が開腹手術より良好であることが示された。 この優位性は.追跡期間を95カ月に延長しても持続した。 多因子解析の結果.腹腔鏡手術は腫瘍再発や腫瘍関連死亡率などの指標に影響を与える独立した後遺症因子となった。 この結果は.腹腔鏡手術が外科腫瘍学.特に進行性腫瘍の外科治療において.免疫機能の保護.ストレスや炎症反応の軽減.腫瘍組織の嫌がらせの少なさなどの特性により.従来の開腹手術とは比較にならない利点を持つという強い証拠を示しています[3.21]。
まとめると.外科腫瘍学における低侵襲技術の応用は.一方では固形腫瘍の治療成績をさらに向上させ.他方では腫瘍の生物学的挙動に対する外科的外傷の影響について洞察を得るための条件を整え.腫瘍治療の結果を改善するための新しいアイデアを提供すると期待されます。 手術ロボットなど.より高度な低侵襲手術プラットフォームの開発・応用とともに.固形腫瘍の手術治療成績がさらに向上することが予見される[22]。
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