Q14：チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の血液学的副作用の管理について教えてください。
A: 血液学的副作用とは.主にTKI投与後の血液の異常で.主に白血球（WBC）.赤血球（RBC）.血小板（PLT）が減少し.このうち白血球は主に好中球（NEU）を指すものです。 第一世代（イマチニブ）と第二世代（ニロチニブ.ダサチニブ）のTKIは.いずれも一定の割合で血液学的副作用の発生があり.その管理原則も同様です。 武漢連合医科大学病院血液内科 李偉明
患者さんは.副作用が発生した場合.必ず医師の指導のもとで薬剤の用量調節や関連する治療を行い.決して自己判断で治療を遅らせることのないよう留意してください。
以下は.同僚と共有し.患者さんが自分の状態をよりよく理解するために.私の長年の臨床経験を簡単にまとめたもので.一部は医薬品の説明書と異なる場合があります。 患者さんの状態はそれぞれ異なるので.具体的な薬物対策については.必ず主治医に相談してくださいね
有効性は使用する薬の量と密接な関係があることが多くの臨床データで確認されていますので.患者さんの安全が確保できる限り.できるだけ量を確保し.勝手に薬を減らしたり止めたりしないようにすることが必要です。
以下.副作用の3つの側面について順次説明します。
A) 好中球減少症の管理および薬剤調整の原則
好中球減少症は.患者さんの免疫機能の低下により.感染症（炎症.発熱など）のリスクを高めることにつながります。
したがって.日常の血液検査で白血球が低下した場合には.直ちにそこにある好中球数（NEU）に注意を払う必要があります。 一般的には
NEUが1.0～1.5×109/Lで感染リスクは軽度
0.5 – 1.0 x 109/Lで中程度の感染リスクがある。
< 0.5 x 109/L.顆粒球減少症と呼ばれ.感染症のリスクが高い。
慢性期の患者に対しては.イマチニブとニロチニブともに.好中球が1.0×109/L未満（すなわち中程度の感染リスク）で投与を中止し.好中球が1.5×109/L以上（すなわち実質的に感染リスクがない）になるまで投与を再開しないよう指示されています。
私の体験談です。
好中球が0.5×109/L以上であれば.一般に重篤な感染症は発生しません。臨床的には.好中球が0.5×109/L以下でも感染症を発症しない患者さんがいることがわかっていますが.速やかに発見してできるだけ早期に上昇させることが重要です。 次に.好中球減少の期間も感染症の発生に重要な因子であり.この観点からも血球数の綿密なモニタリングの重要性が示唆されます。
0.5 x 109/L < NEU < 1.0 x 109/Lという状況に対して.私のマネジメントはというと。
1）当面は投与を中止せず.顆粒球コロニー刺激因子（好中球の増殖を特異的に刺激する薬）を追加しながら.2日おきくらいに定期的に血液検査をして.好中球数が増えているかどうかを観察するのがよいでしょう。
2) 好中球数が上昇しない場合.イマチニブは当初の400mg/日から300mg/日へ.ニロチニブは800mg/日から600mg/日へ.ダサチニブは100mg/日から70mg/日への減量を検討します。
NEU＜0.5×109/Lの状況に対して.私のマネジメントは。
顆粒球コロニー刺激因子の添加で回復しない場合.その後.薬剤の中止が検討される。
B) 血小板減少症の管理および薬物療法の原則
血小板（PLT）は身体の止血機能を担う重要な成分であり.減少すると身体の止血機能が損なわれる。 一般的に:
PLT≧80×109/L.大手術に耐えることができる。
PLT≧50×109/L.中小規模の手術に耐えられる方
PLT≧30 x 109/L.一般に日常生活で大きな出血の危険はない。
PLT＜20×109/L.重篤な出血（頭蓋内出血など）の危険性がある。
TKIの使用説明書では.慢性期顆粒球減少症でTKIを使用している患者さんには.血小板が50×109/L未満になったら薬剤を中止するよう求めています。
私の体験談です。
1) 30 x 109/L < PLT < 50 x 109/Lは出血のリスクが大きくないので減量が推奨される。 例えば.イマチニブは当初の400mg/日から300mg/日へ.ニロチニブは800mg/日から600mg/日へ.ダサチニブは100mg/日から70mg/日へなど。
2) PLTが30×109/L未満の場合にのみ.本剤の投与を中止することを検討する。
いずれも慢性期の患者さんでの経験ですが.加速急性期の患者さんの場合は.病気が進行しているため.白血病そのものが血球の減少を引き起こし.この時期の白血病細胞は薬に対する抵抗力が強いため.量を減らさず.自由に薬を止めることがより重要なのです。 加速急性期の患者に対しては.管理の原則は以下の通りである。
重度の好中球減少症や血小板減少症（好中球＜0.5×109/L.血小板＜10×109/L）の場合は.まず骨髄細胞診や生検を行って調べてください。
1) 白血病に起因する血球減少が認められた場合（例：骨吸引により白血病細胞が高止まりしながら過形成が進行していることが判明）.コロニー刺激因子や血小板輸血による支持療法を2～3週間以上減らずに堅持することが推奨されます。
それでも血球減少が続く場合は.骨髄細胞診や生検で再度評価する必要があります。
2) 白血病に関連しない血球減少が認められた場合（骨髄増殖が低く.白血病細胞の著しい増加が認められない場合）.積極的支持療法下でイマチニブ400mg/日.ニロチニブ600mg/日.ダサチニブ100mg/日への減量を検討することができる。
血球減少が2週間以上続く場合は.最低用量（イマチニブ300mg/日.ニロチニブ400mg/日.ダサチニブ70mg/日）まで減量を続け.改善が見られない場合は中止してください。 好中球≧0.5×109/L.血小板≧20×109/Lになるまで最低量から再度塗布する。
(注：TKI開始用量は.イマチニブ600mg/日.ニロチニブ800mg/日.ダサチニブ140mg/日）。
C) 貧血の管理および薬物修飾の原則
好中球減少症や血小板減少症に比べ.貧血は比較的身体への負担が少なく.赤血球輸血の効果が高いため.一般に貧血を理由に減量や中止は行いません。 より重度の貧血（ヘモグロビン＜60g/Lなど）の場合は.赤血球輸血やエリスロポエチン注射による赤血球数の改善が適用されることがあります。
血液学的副作用は.一般に投与初期に多く見られるが.有効性と安全性の観点から.臨床経験豊富な医師の指導のもと.常に患者の状態を十分に観察し.その結果に応じて薬剤の調整.副作用関連投薬などを行い.可能な限り適切な投与量を確保しながら安全性を確保することが必要である。