多発性骨髄腫（MM）は高齢者に多い病気ですが.50～55歳以下の若年成人では決して珍しい病気ではありません。 同種造血幹細胞移植（Allo-HSCT）は.MMの有効な治療法として.ますます受け入れられてきています。 北京301病院血液内科 黄文栄（Huang Wenrong
Allo-HSCT の利点：Allo-HSCT は 1980 年から MM の治療に使用されていますが.まだ議論の余地がありま す。 Allo-HSCTは.大量化学療法により腫瘍細胞を除去できること.移植片に汚染腫瘍細胞がないこと.移植片の骨髄腫に対する免疫効果（GVM）により.MMの唯一の治療法となっています。 効果を発揮します。 イタリアの Patriarca F らにより.再発難治性患者における Allo-HSCT の有意な利点が最近報告され.HLA 適合性のある 75 例では 2 年 PFS が 42%であり.HLA 適合性のない 94 例ではわずか 18%であった。 最近のフランスの知見では.高リスク因子を有する原発性 MM 患者の転帰と生存予後も Allo-HSCT によって著しく改善される可能性があることが示唆されています。 欧州骨髄腫共同研究グループは.2001～2005 年に原発性 MM 患者 357 例を対象に.自家造血幹細胞移植 （AHSCT）と Allo-HSCT を比較し.追跡期間中央値は 61 ヵ月であった。 5年後の疾患再発率は.Allo-HSCTの方がAHSCTよりも有意に低かった（43％対78％）。 したがって.MMに対するAllo-HSCTの長期成績は.原発および再発難治性患者の両方において.従来の治療やAHSCTよりも優れています。
MM における Allo-HSCT の問題点：MM における Allo-HSCT の使用を制限する主な理由は.これまでの データで Allo-HSCT 後の MM における移植関連死亡率（TRM）が 30～50％と報告されていることです。 1980年代から1990年代にかけて欧米で行われたこれらの高TRMに関する初期の研究のデータを分析した結果.高TRMの主な原因は.患者の全身状態の悪化.大量前処置レジメン.重症GVHD.日和見感染症であることが判明した。 MM 患者の多くは高齢であるため.Allo-HSCT の既往のある患者は一次患者として少なく.ほぼ全員が再発難治性患者であり.複数の化学療法レジメンを受けており.患者は臓器機能や体力の障害が大きい。MM 同胞移植に用いられる前処理レジメンは.現在の標準 Bu/Cy または TBI/Cy 前処理レジメンよりも大幅に強度が高く.前処理毒性も強く.患者が多臓器機能で死亡する割合は最も大きい。 シクロスポリンとアミノグルテチミドの短期間投与の併用により.重症aGVHDの発生率は高く.MM患者の免疫機能の低下は.全身状態の悪化.高い組織障害.重症GVHDと相まって.患者を致死的感染症に陥れやすくしています。
Allo-HSCTに伴うTRMをいかに減らすか：現在.支持療法の改善や抗菌薬・抗真菌薬の進歩により.MMにおけるAllo-HSCTの感染性合併症はかなりコントロールされています。 慢性顆粒球性白血病患者が急性期の変化を待って Allo-HSCT を受けることができないように.MM も従来の 治療では比較的進行が遅いが治癒不可能な疾患であるため.原発性 MM 患者.特に高リスク要因を持つ患者や若年 の原発患者において.診断されたら Allo-HSCT を治療戦略全体の中に位置づけるべきであり.様々な治療法に敏感でない再発難治性 状態まで待つべきではありません。 Allo-HSCTでは.メガドーズミエロ切除前治療レジメンではなく.減量前治療（RIC）レジメンを使用することにより.GVM効果を維持しながら腫瘍負荷を軽減し.TRMを大幅に減少させることができます。 欧州骨髄腫共同研究グループは最近.RIC による Allo-HSCT を受けた原発性 MM 患者の 2 年間の TRM はわずか 12%であったと報告しています。 国際骨髄移植登録機関（CIBMTR）による.1989 年から 2005 年までの MM に対する Allo-HSCT に関連するデータの最近の解析でも.近年の TRM の有意な減少が示されており.100 日 TRM は 1989-1994 年の 33% から 2001-2005 年の 17%.5 年 TRM は 40% から 28% に減少していることが確認されています。 ここ10年ほどの間に報告されたRICレジメンは.強度の点で減量クリアリング型と非クリアリング型に大別され.減量クリアリング型はフルダラビンとマルファラン併用が主で.非クリアリング型は低用量全身放射線治療±フルダラビンが主である。 2種類のRICレジメン間で3-4度aGVHD.広範囲cGVHD.移植関連死亡率の発生率に有意差はないが.減量ミエロアブレーション前処置は非ミエロアブレーション前処置よりドナー細胞移植率.治療反応率.疾患進行の発生率が高く.TRM低減のためには移植前処置の強度を下げないほうが良い。 プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブは.優れた抗骨髄腫効果だけでなく.免疫抑制効果も有しています。 ボルテゾミブが Allo-HSCT 後の aGVHD の発生と重症度を有意に減少させることを報告する動物モデル研究があり.ボルテゾミブが cGVHD の治療に有効であることを報告する臨床研究があります。 したがって.ボルテゾミブと骨髄破壊的RIC前処置を併用することで.生体内の腫瘍負荷をさらに低減し.移植後のGVM効果を高めるとともに.ボルテゾミブの免疫抑制効果を利用してaGVHDを防ぎ.移植後の重症aGVHDの発生率を低減してTRMを軽減させることができます。 以前は約30%だった発生率が10%に減少しました。
MMに対するAllo-HSCTの有効性を高めるには：Allo-HSCT前の腫瘍量.TRM.移植後の疾患再発を減らすことが.MMの有効性を高めるための最も重要な3つの側面です。 TRMを減少させ.Allo-HSCT前の腫瘍負荷を軽減するための対策は.主にAllo-HSCT前のAHSCT.サリドマイドなどの免疫調整剤およびプロテアソーム阻害剤としてのボルテゾミブなどの新薬を含む化学療法レジメンを適用するなど移植前療法を適応することにより行われる。 Allo-HSCT前のAHSCTの目的は.Allo-HSCT前に患者ができればVGPR以上を達成できるようにすることで.腫瘍の負荷を最小限に抑え.Allo-HSCTの効果を向上させることである。 従来の化学療法では.5～10％の患者さんでしかVGPR以上を達成できませんでしたが.現在のボルテゾミブ＋ラリドマイド＋デキサメタゾン併用療法では.MM患者さんの約70％でVGPR以上を達成でき.腫瘍負荷を非常に低いレベルまで軽減することができます。 実際.移植後の疾患再発が MM の Allo-HSCT の真の問題です。Allo-HSCT 後の維持療法とドナーリンパ球輸 送は.疾患の進行や再発を防ぐ有効な手段であると思われます。 病勢進行または再発 ボルテゾミブとサリドマイドは.維持療法に最も関連性があると思われ.どちらも優れた抗骨髄腫効果を有し.cGVHDの治療にも役割を果たし.広範囲な慢性GVHDの発生を防ぐことができるかもしれません。 ドナーリンパ球輸液は骨髄腫再発対策として有効であるが.重篤なGVHDの可能性や患者の骨髄造血不全のため.慎重に使用する必要がある。 骨髄腫細胞の生物学的に不活性な進行を考慮すると.ドナーリンパ球の注入は少量から開始し.リンパ球の注入量を段階的に漸増させることが最適である。 移植技術の進歩と支持療法の改善により.Allo-HSCT 後の MM の移植関連死亡率は過去と比較して著しく低下しています。 したがって.同種造血幹細胞移植は.患者の内部腫瘍負荷を最小限に抑えた後.移植の禁忌がなければ.HLA 互換ドナーを有する 55-60 歳未満の患者.診断時に予後不良因子を有する再発難治性または原発 MM に対して.できるだけ早く実施されるべきです。 幹細胞移植。