糖尿病は.インスリン分泌不全やインスリン分泌異常により血糖値や尿糖が高くなる複合代謝疾患であり.全身性の慢性・進行性疾患である。
インスリンの発見と使用.各種血糖降下薬の導入.抗生物質の普及により.糖尿病の急性合併症や併発症による死亡者数は減少し.患者さんの寿命は長くなりましたが.それに伴い糖尿病の慢性合併症の発生率は上昇しています。
糖尿病網膜症は.糖尿病の代表的な合併症の一つであり.失明の主な原因となっています。
本稿では.糖尿病性網膜症の病態について.以下のように簡単に説明します。 近年.糖尿病性網膜症の病態解明が進んでいますが.決定的な結論には至っていません。
一般に.糖尿病性網膜症の発症は.いくつかの要因の相乗効果の結果であると考えられています。 まず.高血糖は糖尿病網膜症と密接な関係があり.糖尿病患者における網膜症の発症・進展の主なメカニズムの一つであると考えられます。
高血糖と糖尿病性網膜症の発生との関係は決定的ではないが.糖尿病患者の血糖値が高いほど糖尿病性微小血管症の発生頻度が高いことは多くのデータから確認されている。
疫学調査によると.血糖コントロールに注意を払わない糖尿病患者の約75％～80％が発症後15年以内に糖尿病性網膜症を発症することが分かっています。
ほとんどの数学者は.糖尿病性網膜症の発症は.長期にわたる高血糖の結果であると考えている。
糖尿病の晩期合併症は.様々な代謝経路に作用する慢性高血糖が原因である。
臓器組織が異なれば.影響を受ける代謝経路も部分的あるいは完全に異なることがある。
血糖コントロールが非常に良好な患者さんでは.合併症が急速に進行する一方.血糖コントロールが不良な患者さんでは.代謝経路の活性の違いに関連して.進行が遅い.あるいは合併症がない患者さんもいらっしゃいます。
組織や臓器によって代謝経路や酵素活性が異なるため.ある臓器では糖尿病合併症の発症しやすさが異なる。 次に.凝集したadvanced
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productsの量は.糖尿病性網膜症の重症度と密接に関係していることが挙げられます。
最近の詳細な研究によると.慢性的な高血糖は体内にadvanced
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productsの過剰な蓄積を引き起こし.様々なシステムで慢性的な病変や機能喪失を引き起こす可能性があるとのことです。
血液中のグルコース濃度が上昇すると.タンパク質と可逆的な初期糖化生成物が形成され.グルコース濃度が高いほど初期糖化生成物は多く形成される。
正常な血糖コントロールができれば.初期糖化産物は正常な状態にまで減少させることができます。
しかし.血管壁のコラーゲンなどのタンパク質に存在する初期糖化産物の一部は分解されず.ゆっくりと複雑な化学転位を経て不可逆的な後期糖化最終産物を形成する。
血糖値は正常にコントロールされているが.糖化後期最終生成物が正常値に戻らず大量の結合蛋白を形成し.血管壁の構造・機能変化.内皮細胞の増殖.血管の狭窄を引き起こす可能性がある。 第三に.糖尿病性網膜症には.血液レオロジー異常による微小血管の血流低下と血管壁へのダメージが重要な役割を担っていることである。
糖尿病患者では.赤血球の運動性や変形性が低下し.赤血球の凝集度が通常より著しく高くなり.毛細血管や細い静脈での赤血球の流れを妨げ.血管壁に物理的損傷を与え.毛細血管を塞いで低酸素による障害も引き起こします。
糖尿病患者においては.白血球の変形能が正常者に比べて著しく低下し.血小板の接着が亢進し.凝集が起こり.血清粘度がわずかに上昇する。
これらの血小板の付着・凝集異常や白血球の付着・浸潤は.毛細血管の閉塞を引き起こし.網膜組織の虚血・低酸素状態を招き.糖尿病網膜症の主因となる重要な原因であると考えられます。 第四に.網膜微小血管の内皮細胞障害によって放出される内分泌物質が.糖尿病性網膜症の発症に重要な役割を担っている可能性があることです。
網膜の微小血管は.主に周皮細胞.内皮.基底膜の3つの要素から構成されています。
基底膜は.分子の侵入や流出を防ぐろ過膜としての機能.血管の形態を維持する足場としての機能.病的な血管増殖を防ぐ構造としての機能が期待される。
毛細血管床のこの部分の血流を調節する収縮性細胞および貪食性細胞として機能する。
内皮細胞は.さまざまな内分泌物質を合成・分泌する機能を持つ。
グルコースレベルが上昇すると.網膜微小血管周皮細胞の増殖率が低下し.周皮細胞が広範囲に死滅することにより.網膜の局所血流調節機能が失われ.毛細血管の統合性が損なわれます。
また.糖尿病網膜症では.毛細血管基底膜が肥厚する現象が見られるが.そのメカニズムは不明である。
高グルコース環境では.内皮細胞の複製が遅れ.細胞死が加速される。
高血糖状態における微小血管障害のメカニズムはよくわかっていない。
高血糖は血漿タンパク質の硬化を刺激し.赤血球や血小板の蓄積を引き起こすとともに.毛細血管基底膜の肥厚を引き起こし.毛細血管の灌流低下.網膜貧血.組織の酸素需要の増加.酸素供給の低下.いくつかの有害代謝物の生成増加をもたらし.一連の生化学または病理生理学上の変化を引き起こす。 第五に.エンドセリンの増加により.新生血管が大量に作られるようになる。
エンドセリンは.最も強力かつ持続的な血管収縮物質として知られている。
生理的条件下では.血中のエンドセリン濃度は低く.虚血や低酸素などの病的条件下では.エンドセリンの異常発現や放出は.ある疾患の発症に重要な役割を担っているとされている。
血糖値の上昇はエンドセリン放出を抑制し.血管収縮活性を低下させ.酸素供給を低下させ.低酸素により網膜微小血管を拡張させる。
病気の進行に伴い.advanced
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productsの形成.微小血管基底膜の肥厚.内皮細胞障害の深刻化などの要因が.血漿および局所エンドセリンの上昇を刺激するようになる。
エンドセリンは.血管を強く収縮させ.平滑筋細胞や内皮細胞の増殖を促進することにより.網膜の微小循環に重大な障害を与え.小動脈や静脈の狭窄.毛細血管の脆弱性と透過性の増大.出血や滲出性病変の原因となり.さらに.毛細血管の閉塞.網膜虚血や低酸素状態の悪化.血管成長因子の放出促進.細胞構造を持たない大量の新血管の生成に関与しています。 第六に.血管因子の増加が新生血管の危険を悪化させることである。
血管因子は多機能な細胞増殖制御因子であり.網膜には多くの血管内皮細胞増殖因子や増殖抑制因子が存在します。
正常な状態では.血管の増殖因子と抑制因子がダイナミックにバランスをとっている。
このバランスが.血管増殖因子の活性化や産生量の増加.あるいは抑制因子の数や活性の減少によって崩れ.新生血管が発生する。
網膜の虚血は.網膜病変が増殖期に入る根本的な異常である。
網膜新生血管の発生には2つの要因が必要である。第一に.炎症とその生成物.低酸素状態の網膜.または特定の成長因子.第二に.その誘導のための疾患網膜血管の存在である。
生理的な場合.網膜血管は抑制因子の存在により.硝子体に侵入することはない。
しかし.病的な場合.新生血管は眼球組織の様々な構成要素に大きなダメージを与え.新生血管は世界の主要な疾病原因となっているほどです。 結論として.糖尿病性網膜症の病態は複雑な病理学的プロセスである。
多因子・多段階の作用の結果である可能性があります。
一般に.糖尿病性網膜症の発症には.高血糖が数年続くことが前提とされています。
まず代謝の障害があり.次に微小血管の障害がある。
高血糖により刺激された細胞内のNa-K-ATPase活性は.イノシトールの代謝や糖化最終生成物の形成に支障をきたすことで影響を受ける。
毛細血管透過性の亢進は.基底膜を厚くし.後期糖化最終生成物の蓄積を悪化させ.毛細血管内腔を狭め.網膜虚血.血管新生因子の放出.新生血管の促進.増殖性糖尿病網膜症の発症を促進させます。