過去20年間.BCR/ABL1チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は急速に進化し.あらゆるステージのPh+慢性顆粒球性白血病（CML）の治療を大きく改善させました。 現在.臨床でよく使用されているTKIは.イマチニブ.ダサチニブ.ニロチニブ.ボスチニブ.ポナチニブの5種類です。 CML患者さんの中にはTKIを長期間服用する必要がある方もおり.長期間のTKI治療にはさまざまな副作用の可能性があるため.治療の安全性を検討する必要があります。 さらに.時間の経過とともに.病気の進行や再発.さまざまな合併症が起こる可能性があります。 そのため.実情に応じてどのように使い分けるかが.臨床家の注目するところとなっています。
シカゴ大学のラーソン教授は.慢性期CMLの治療におけるTKIの選択方法についてレビューを行い.その結果が最近のBLOOD誌に掲載されました。
無作為化臨床試験
TKI療法については.世界中で多くの多施設共同無作為化臨床試験が行われています。 イマチニブが組換えインターフェロンαや低用量シタラビンよりも有効であることが判明した後.関連するすべての試験で400mg/日の標準対照群として提示されました。 armの選択は通常.高用量イマチニブ.イマチニブとインターフェロンの併用.第二世代TKIのいずれかであり.第二世代TKI間の違いを比較した臨床試験はありません。 主要評価項目：細胞遺伝学的完全寛解（CCyR）.主要分子応答（MMR）.早期分子応答（EMR）.無増悪生存期間（PFS）.全生存期間（OS）。
無作為化臨床試験の結果
1.イマチニブ
新規に診断され未治療のCML患者を3群に分け.イマチニブ400mg/日.イマチニブ800mg/日.イマチニブ400mg/日とインターフェロンまたはシタラビンの併用を12年間行った。64％の患者がイマチニブを継続し22％が第2世代TKIに切り替えた。急性期（BC）への進行は5.6％.10年のPFS率82％.OS率84％.MMR89％である。 10年後のPFS率は82％.OS率は84％.MMRは89％.MRは72％に認められ.イマチニブ800mg/日投与群で良好な結果が得られています。 治療開始後8年間で.76％の患者さんがさまざまな程度の副作用を経験し.22％がグレード3または4の副作用を経験.73％が血液以外の副作用を経験.28％が血液の副作用を経験しました。
2.ニロチニブ
新規に慢性期CMLと診断された患者を.ニロチニブ300mg/dose, BID.ニロチニブ400mg/dose, BID.イマチニブ400mg/dose, QDの3群にランダムに割り付け.6年間のフォローアップで.累積MMRとMRはニロチニブ群でイマチニブ群より高かったです。 治療開始 3 ヵ月後.BCR-ABL1 ≦ 1％の患者はニロチニブ群の方がイマチニブ群より多く.BCR-ABL1 ≧ 10％の患者はイマチニブ群より少なかった。6 年間に.加速（AP）または BC へ進行した患者.進行性 CML による死亡者はニロチニブ群の方が少ないことがわかった。 OS率はイマチニブ群91％.ニロチニブ300mg/dose, BID群92％であり.両群間に統計的な差はなかった。 ニロチニブに関する別の研究では.治療12ヶ月時点のMMR率はニロチニブ群で52％.イマチニブ群で28％であった。 治療24ヶ月後のCCyR率やPFSに差はなかった。
3.ダサチニブ
5年後のフォローアップでは.CCyR率に両群の差はなかったが.MMRとMR率はダサチニブ群の方がイマチニブ群より高く.CCyRとMMRまでの期間はより短かった。 ダサチニブ群ではイマチニブ群に比べBCやAPへの進行が少なかったが.5年PFSとOS率には両群間に差はなかった。 ダサチニブ投与患者はイマチニブ投与患者よりEMRの割合が高く.3ヶ月以内にEMRを達成した患者は.そうでない患者より5年後のPFS.OS.APまたはBCへの進行が高かった。
4.ボスチニブ
新たに慢性期CMLと診断された患者さんを.プロスチニブ500mg/日とイマチニブ400mg/日をそれぞれ投与する2群に無作為に割り付けました。 24ヶ月後の追跡調査では.両群間に累積CCyR率に差はなく.累積MMR率はボスチニブがイマチニブより高かった。 ボスチニブ群では77％.イマチニブ群では84％が治療を継続しCCyRを維持.ボスチニブ群では82％.イマチニブ群では89％がMMRを維持しました。 また.EMRが良好であれば.CCyRおよびMMR率が高くなることが示されました。
5.パナチニブ
新たに慢性期CMLと診断された患者さんを.ポナチニブ45mg/日とイマチニブ400mg/日をそれぞれ投与する2群に無作為に割り付けました。 ポナチニブ群の患者さんは.早い段階で動脈に血栓ができたため.試験期間が短かったのです。 EMR.MR.MMRの発生率はイマチニブ群よりポナチニブ群で高く.ポナチニブは新規診断のCML患者においてイマチニブより有効でしたが.有害事象の発生率はより高くなりました。
初期の分子反応
長期的な疾患予後を予測するような早期の分子反応はあるのか？ EMRが発生しなかった場合.治療法の変更がより良い結果をもたらすかどうかは不明である。
TIDEL-II試験では.新規に診断された患者をまずイマチニブ600mg/日で治療し.3.6.12カ月後に望ましい治療効果が得られなかった患者をイマチニブ800mg/日またはニロチニブ400mg/日.BIDに切り替えました。2年間の追跡調査では.55％の患者がイマチニブを継続し.30％がニロチニブに切り替え.3年後にはOS率が96％に.95％の患者で疾患の転換が見られませんでした。 そのため.本来の治療がうまくいっていない場合.早期に薬物使用を変更することが有効な選択肢となる場合があります。
疾病の進行
研究の初期には.CMLの患者さんがすぐにTKIに対する耐性を獲得し.結果としてAPやBCに病変することが懸念されましたが.実際には.適切に病変を観察していれば.病変の発生率は低くなっています。 ほとんどの患者さんでは.治療が進むにつれてMRが強くなっていきます。 そのため.毎日の治療量を維持することが重要です。 イマチニブの投与量を10％減量すると.MMRの発生率は著しく低下します。 ほとんどの疾患進行は.TKI治療後2-3年以内に起こります。 ある研究では.6年間の治療期間中.ニロチニブ300mg/dose, BID投与群の方がイマチニブ群より病勢進行率が低く.ニロチニブ400mg/dose, BID投与群が最も低いことが示されています。 別の研究では.ダサチニブはイマチニブと比較して病勢進行の割合が低いことが示されました。 遺伝子変異は疾患進行の重要な要因であり.ニロチニブはイマチニブよりも変異の生成を抑制する効果が高い。
製造中止の状況
この集団のうち.どの程度の割合で維持されているかは不明ですが.慢性期の新規診断患者がこの集団の大部分を占めていないことは明らかです。 治療開始時に.より強力なTKIを使用することで.治療中止後のMR維持の可能性を高めることができるかもしれません。
副作用
TKIの使用では重篤な副作用は稀であるため.臨床医が見過ごしがちである。 TKIは既往症を悪化させることもありますし.既往症が死因になることもあるので.臨床医はCMLと並行して他の疾患にも目を向け.状況に応じた治療を行う必要があります。
血管毒性
ニロチニブはイマチニブよりも血管毒性事象を起こしやすく.虚血性心疾患.虚血性脳血管障害.末梢動脈疾患が主に発生し.胸水.心嚢液.肺水腫の発生頻度は低いことが研究により示されています。 ダサチニブ投与患者は.胸水の発生率が高く.また.動脈虚血性イベント.肺高血圧症.有害な心血管イベントの発生率も高い。 パナチニブは動脈血栓塞栓の形成を促進し.一部の患者は重篤な静脈血栓塞栓症も経験します。
経済的配慮
TKIは高価な薬剤であり.このことが患者さんが薬剤を継続できない理由となることが多いのです。 新たに慢性期 CML と診断された患者さんには.安価なイ マチニブから始めて.治療に失敗したら.より強力な第 二世代 TKI に切り替えるのが最も費用対効果が高いかもしれ ないということが.研究によって示唆されています。
今後の治療戦略
今後は.臨床と価格の二本柱で考えていくことになるでしょう。 これに加えて.患者さんの薬剤に対する耐性.併存疾患の有無.晩期合併症の可能性.診断時に予想されるリスクなどの要素を組み合わせることが.個別化治療の実現に向けた重要なポイントになると考えられます。 最終的には.遺伝子発現プロファイルを利用して.患者さんが第2世代TKIを必要とするかどうかを判断することができます。
慢性期CMLの治療法
まず.病歴.基礎疾患.合併症の有無.心血管危険因子の有無に基づき.患者を診断的に評価する。 臨床検査では.血球数.白血球分類.関連代謝マーカー.LDH値.BCR/ABL1のPCR検査が行われます。 BCR/ABL1が陽性の場合.骨髄吸引生検を行い.CMLの病期を決定し.中割細胞遺伝学的サンプルを取得します。 その後.Sokalスコアを算出し.心電図検査を行い.QT間隔の長さを測定します。 治療はまずイマチニブ400mg/dose, QDで.食事は制限せず.1日にコップ1杯の水を追加して行いました。 副作用が出た場合は.4-5 日間投与を中止する。 投与開始後1ヶ月間は.毎週副作用の有無を確認し.血球数をチェックすること。 血小板減少の場合.本剤の投与を中止することなく輸血やフィルグラスチムの投与が可能です。 ほとんどの患者さんは.1-2ヶ月の治療で血液学的なコントロールができるようになります。 Sokalスコアが高い患者さんには.ダサチニブとニロチニブの初期使用が推奨されます。 この2つの薬剤はより強力で.EMRとMMRを達成する確率が比較的高いです。 ただし.両薬剤の副作用に注意することも重要で.ダサチニブは肺疾患や消化管出血のある患者さんには使用せず.ニロチニブは糖尿病.肝臓疾患.心血管危険因子がある患者さんには慎重に使用する必要があります。 治療開始3ヶ月後にPCRを見直し.患者がEMRを取得し.以前のTKIに耐えられる場合は.そのTKIで治療を継続し.3ヶ月後に見直しを継続する。 イマチニブを3ヵ月投与してもEMRが得られない場合は.イマチニブを中止し.第2世代TKIに切り替える。3ヵ月投与しても血液学的パラメータがコントロールできない患者については.骨髄検査を行い.ABL1キナーゼ遺伝子の変異を検査する。 2種類以上のTKIでEMRが達成できない患者さんには.慢性期に同種幹細胞移植を行うことができます。