1.病気の紹介
ホジキンリンパ腫は.かつてホジキン病.ホジキン病.ホジキンリンパ腫と呼ばれていました。 リンパ球から発生するがんです。 ホジキン病という名前は.1832年にこのリンパ系の特徴的な悪性疾患を最初に報告したトーマス・ホジキンに由来しています。 多くの場合.リンパ節群に始まり.他のリンパ節や節外の臓器・組織に転移します。 その病理学的特徴は.悪性のReed-Sternberg（Rice-S）細胞の存在である。 現在.ホジキンリンパ腫の治療には.化学療法.放射線療法.骨髄移植が用いられており.治癒可能な腫瘍となっている。 北京大学第一病院血液内科 Ou Jinping
2.病名分類と病態
ホジキンリンパ腫の病理学的特徴は.（1）病変部位のリンパ節の正常なリンパ組織構造の全部または一部が破壊されることである。 (2) 非腫瘍性の様々な反応性細胞成分が存在し.そのほとんどがリンパ球で.形質細胞.好酸球.好中球.組織球.線維芽細胞.線維組織も見られます。 複数の反応性細胞成分の背景には.可変数の典型的なRS細胞とその変種が散見される。 ホジキンリンパ腫の真の腫瘍細胞である。 古典的ホジキンリンパ腫のRS細胞におけるCD15およびCD30抗原の陽性発現は.RS細胞を同定するための重要な免疫学的マーカーである。 最近の検査で.RS細胞はBリンパ球を中心とするリンパ球に由来することが明らかになっています。 ホジキンリンパ腫は.多くの場合.1つまたは複数のリンパ節に始まり.次第に隣接するリンパ節や遠隔地に広がります。リンパ節以外に発生するホジキンリンパ腫は稀です。 ホジキンリンパ腫に関与するリンパ節は.初期には肥大し.非接着性で可動性がありますが.隣接する組織に浸潤している場合は容易に押すことができません。 リンパ節は互いに付着し.大きな結節状の塊を形成する。 切断面は白色で生臭く.黄色の小さな局所壊死が見られることもある。
最新のWHO分類では.ホジキンリンパ腫は.結節性リンパ球優位型（NLPHL）と古典的HLに分類されています。 結節性リンパ球優位型は.ほとんどがリンパ球と上皮化組織球を背景に結節状に増殖する。 典型的なRS細胞はまれで.ほとんどがL/H（リンパ球性/組織球性）細胞と呼ばれる変形リンパ球と組織球で.多形空胞性核と小さな核下核を持ち.以下のように似ている。 「L/H細胞は.B細胞関連抗原（CD19.CD20.CD22.CD79a）および上皮膜抗原（EMA）が陽性である一方.CD15およびCD30は陰性であることを示す。 臨床症状は.ほとんどが頸部に限局した病変で.局所治療が有効で予後は良好です。 ホジキンリンパ腫には.結節性硬化症.リンパ球豊富な古典的HL.混合細胞性HL.リンパ球減少性HLという4つの亜型があります。 中国では混合細胞型が最も多く.次いで結節性硬化型.リンパ球減少型が少なく.リンパ球優位型は他の型に移行しやすいと言われています。 組織学的サブタイプは.臨床症状.予後.治療法の選択を決定する主な要因である。
3.原因
ホジキンリンパ腫の原因は未だ解明されていませんが.その中でもEBVが最も注目されており.約50％の患者さんのRS細胞からEBVゲノムの断片が検出されています。 免疫不全や自己免疫疾患のある患者さんは.ホジキンリンパ腫の発症リスクが高いことが知られています。 一卵性双生児であるホジキンリンパ腫の患者さんは.その兄弟で発症するリスクが99倍高く.おそらく原因に対する同じ遺伝的感受性および/または同じ免疫異常が原因であると考えられています。
4.クリニカル・プレゼンテーション
ホジキンリンパ腫は.全腫瘍の0.1％～0.2％を占めると言われています。 年間発症率は人口10万分の1から10万分の4で.アジアではあまり見られません。 中国の上海では.1989年の年間発生率は人口10万分の1で.リンパ腫の16.5％〜22.5％を占めています（欧米諸国では34.6％〜51.6％）。 男性の方が女性より多い（1.3〜1.4：1）。 先進国では発症年齢が二峰性であり.15-35歳が第一のピーク.55歳以降が第二のピークとされています。 中国や日本では.二峰性の年齢分布は見られず.40歳代での発症が多い。
ホジキンリンパ腫は.若い人に多い悪性腫瘍の一つです。 病変は主にリンパ節に発生し.頸部リンパ節と鎖骨上リンパ節に最も多く.次いで縦隔リンパ節.後腹膜リンパ節.傍大動脈リンパ節に発生します。 病変は1つまたは複数のリンパ節から始まり.通常.リンパ管に沿って原発巣から隣接するリンパ節へと規則的な局在の広がりを見せます。 進行すると血行性播種を起こし.血管に浸潤して脾臓.肝臓.骨髄.消化管などを侵すことがあります。
ホジキンリンパ腫の一般的な臨床症状は以下の通りです。
(1）リンパ節腫脹はホジキンリンパ腫の最も一般的な臨床症状であり.患者の90％がリンパ節腫脹を呈し.約70％が頸部リンパ節腫脹.50％が縦隔リンパ節腫脹を有するとされています。 腫大したリンパ節は痛みを伴わないことが多く.次第に大きくなっていきます。 肥大したリンパ節は.隣接する臓器や組織を圧迫し.機能障害やそれに伴う臨床症状を引き起こすことがあります。 例えば.一肢の浮腫.胸腹水.乏尿などです。
(2）リンパ節外臓器浸潤の臨床症状：ホジキンリンパ腫がリンパ節外の臓器や組織に発生することは稀（10％未満）ですが.原発期や進行期にリンパ節外臓器に浸潤すると.該当臓器の解剖学的・機能的障害を起こし.種々の臨床症状を呈することがあります。 一般的な部位は.小腸.胃.咽頭リンパ輪です。 神経系が侵され対麻痺を起こしたり.骨が侵され病的骨折を起こしたり.骨髄.乳腺.甲状腺が侵されることもあります。
(3) 初診時の全身症状は55％.発熱.寝汗.やせは20〜30％の患者さんに見られます。 発熱は微熱の場合もあり.1/6が周期性発熱（ペル・エブスタイン熱）で.数日間かけて徐々に体温が上昇し38〜40℃に達し.数日間続いた後.徐々に低下し.その後10日以上の間隔を置いて再び上昇し.徐々に間隔が短くなるのが特徴である。 また.飲酒後には.痒み.倦怠感.リンパ節の痛みなどが見られることがあります。
(4) 組織型の違いによる臨床症状：結節性リンパ球優位型はHLの4〜5％を占める。 発症年齢の中央値は35歳で.男性が多く.男女比は3：1です。病変は通常.末梢リンパ節を侵し.初診時にはほとんどが早期・限局期で.約80％がI期・II期です。 自然経過は緩やかで.予後は良好です。 治療による完全寛解率は90%に達し.10年生存率は約90%です。 しかし.進行したステージ（ステージIII.IV）の患者さんは予後不良となります。 リンパ球の多い古典的なホジキンリンパ腫は約6％を占め.平均年齢が高く.男性に多く見られます。 臨床的特徴は.結節性リンパ球優位型と古典的ホジキンリンパ腫の中間であり.しばしば早期の局所病変を呈し.まれに巨大病変.縦隔病変.B症状を伴うことがあります。 古典的なホジキンリンパ腫の結節性硬化型は.先進国では最も多く.60％から80％を占めています。 若年成人や青年に多く見られ.女性にやや多いのが特徴です。 縦隔などにリンパ節腫脹を呈することが多い。 予後は良好です。 欧米では混合細胞型が15〜30％を占めています。 年齢を問わず発症する可能性があります。 臨床症状としては.腹部リンパ節病変や脾臓病変が多く.約半数が発症時にすでに進行期（III期.IV期）に入っていることが特徴です。 リンパ球減少型は稀で.約1％です。 高齢者やヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者に多くみられます。 腹部リンパ節.脾臓.肝臓.骨髄を侵すことが多く.通常.診断時には広く播種されており.血行性転移の傾向があります。 全身症状を伴うことが多く.進行が早く.予後が悪いのが特徴です。
臨床病期分類：ホジキンリンパ腫の病期はAnn Arbor病期分類を用いて決定されます。
ステージI 病変が1つのリンパ節領域または1つのリンパ節外臓器（IE）に限定されているものです。
II期 横隔膜の同側に2つ以上のリンパ節領域が含まれる病変.またはリンパ節外臓器に限局した病変で横隔膜の同側に2つ以上のリンパ節領域がある病変（IIE）。
ステージIII 横隔膜の上下にリンパ節腫脹を認める。 脾臓病変（IIIS）.限局性節外病変（IIIE）.脾臓および限局性節外病変（IIISE）を伴うこともあります。
IV期 リンパ節腫脹を伴う.または伴わない.1つ以上の節外臓器への広範な播種性浸潤。 肝臓や骨髄に病変がある場合は.ステージIVとみなされます。
A群：全身症状なし
B群：全身症状：原因不明の発熱（38℃以上3日間）や寝汗.体重減少（6ヶ月間で10％以上）を含む。
5.診断と鑑別診断
ホジキンリンパ腫の診断は主に病変の病理診断に依存するため.病変リンパ節の外科的生検や深部組織の粗針吸引生検が特に重要である。 病理診断後.全身症状.身体所見.臨床検査.画像診断から病変の範囲を決定し.臨床病期を明らかにする必要があります。 正確な病期分類は.正しい治療計画を立てるための重要な基礎となります1）。
(1)血液像では.進行した患者に多く.正色素性貧血や正球性貧血が見られる。 溶血性貧血が時折みられ.クームス試験は2-10％の患者で陽性となる。 まれに免疫性血小板減少性紫斑病と併発する好中球減少症が見られることがあります。 進行性の症例やリンパ球減少症では.完全な血球減少が見られます。 末梢血リンパ球減少症（1.0×109/L未満）.血沈の上昇.血清乳酸脱水素酵素の上昇を疾患モニタリングの指標とすることができる。 生化学的検査では.高カルシウム血症や高血糖が認められることがあります。
(2) 免疫学的検査では.遅発性皮膚免疫低下とCD4+細胞の減少が認められ.本疾患における細胞性免疫不全の存在が示唆される。
(2) 放射線検査
(1) X線：通常.前縦隔と上縦隔の両側に非対称の結節を認める。
(2) CT：壊死.出血.嚢胞性変化を伴わない軟部組織の腫瘤が多数認められ.強化スキャンで強調されることがある。 肥大化した結節は.最終的に重大な職業的影響をもたらす可能性があります。
(3) MR：T1WI信号が低く.水腫と炎症によるT2WI信号強度の高い均一な信号の腫瘤を示す。T2WI信号が低いと治療後の再発の除外に役立つことがある。
(4) PET-CT：FDGの分布とCTの組み合わせにより.患者の病変の範囲や再発の程度を効果的に評価することができる。 化学療法を2コース行った後の検査は.治療失敗のリスクが高いかどうか.そのような患者さんに集中治療が有効かどうかを評価するための重要な基礎となります。
(5)骨への浸潤が疑われる場合には.骨X線写真や骨スキャンを実施する。
3）鑑別診断
本疾患の鑑別診断では.リンパ性結核.伝染性単核球症などのウイルス感染症.結核.非ホジキンリンパ腫との鑑別が必要となる場合が多くあります。 また.転移性がんとの区別が必要である。 頸部のリンパ節の腫脹は.上咽頭癌や甲状腺癌を.縦隔のリンパ節の腫脹は.肺癌や胸腺腫を除外する必要があります。 上記疾患の鑑別は.主に病理組織学的検査に基づいて行われます。 臨床医は.ホジキンリンパ腫の病理型や臨床病期分類を含め.患者の臨床症状と病理所見を組み合わせて総合的に診断する必要があります。
6.病気の治療
ホジキンリンパ腫は.化学療法を主軸とし.放射線療法を副次的な治療選択肢として組み合わせて治療します。
最新の化学療法と放射線療法の使用により.ホジキンリンパ腫は治癒可能な腫瘍となったが.多数の長期生存者の追跡調査により.15年死亡率は一般集団より31％高く.死因の11％～38％が二次腫瘍（固形腫瘍と急性非リンパ性白血病）.13％が急性心筋梗塞.1～6％が肺線維症であることが明らかになっている。 MOPPおよびCOPP化学療法レジメンのアルキル化剤（ナイトロジェンマスタード.シクロホスファミド）およびプロカルバジンは急性非リンパ球性白血病および不妊症を.ABVDレジメンのアドリアマイシンなどのアントラサイクリンは心不全などの遅延性心筋障害を引き起こす可能性があります。 ブレオマイシンは.肺線維症を引き起こす可能性があります。 放射線治療は.固形がん（肺がん.乳がん.胃がん.骨がん.甲状腺がん等）.急性心筋梗塞のリスクを3倍に高める心臓障害（クロークフィールド照射）.放射線肺炎（クロークフィールド照射）.不妊（卵巣.精巣への照射）などを引き起こす可能性があります。 HL治療の長期合併症に関する新たな理解に基づき.重篤な長期合併症を予防・軽減し.生存の質を向上させるための新たな治療戦略が提案されています。 現在の早期ホジキンリンパ腫の治療は.患者の臨床病期と予後因子を組み合わせて.新しい治療戦略を開発することが基本となっています。 主な予後不良因子としては.年齢50歳以上.B症状（主に発熱と消耗）.大きな縦隔または脾臓の腫瘤病変（大きな腫瘤とは最大径10cm以上.大きな縦隔の腫瘤とは胸部後前方X線で胸椎5-6の高さの胸腔内径の1/3以上）.病変部に3箇所以上リンパ節転移.急速血色素低下（B症状で30mm/h以上.≧0.5mm/h以上）。 1990年代以降.数百万回の電子ボルトX線の治療データの解析により.照射野の腫瘍制御率は98％.線量は不顕性腫瘍で32.4Gy.6cm未満の腫瘍で36.9Gy.6cm以上の腫瘍で37.4Gyとなっています。新しいデータでは.線量を下げることができることが示唆されています。 放射線治療と化学療法の効果の特性の違いや長期合併症の違いによって.放射線量や照射野を減らしたり.化学療法のサイクル数やアルキル化剤の適用を適切に減らすことができます。 アントラサイクリン系薬剤とブレオマイシンを適量使用することで.心筋障害や肺毒性の合併症を軽減することができます。 ABVD化学療法レジメンを使用することで.二次腫瘍や不妊症を回避し.長期的な合併症を減らし.QOLを改善するとともに.早期（ステージIおよびII）のホジキンリンパ腫の治癒率を維持または向上させることができます。 ABVD化学療法レジメンは.従来のMOPPレジメンやMOPP/ABVD代替レジメンよりも治療反応率.無増悪生存期間.毒性耐性に優れており.現在ホジキンリンパ腫の治療法として選択されています。
進行性（ステージIII.IV）ホジキンリンパ腫の治療：進行性（ステージIII.IV）ホジキンリンパ腫は.併用化学療法が主な治療法となっています。 一般的に使用される併用化学療法はABVDレジメンで.完全寛解率は75%から82%である。 通常.合計6～8回のサイクルが必要です。 ステージIIIおよびIVの患者さんの治癒率は50-70％です。 巨視的病変や残存病変には.局所照射野放射線治療を追加する必要がある。
1) 化学療法には3つの一般的なレジメンがあります。
(1）ABVDレジメン：1970年代にイタリアで生まれ.現在最も選択されている化学療法レジメンです。 名前の4文字は.レジメンに使用される4つの薬剤.Adriamycin.Bleomycin.Vincristine.Dacarbazineに由来しています。
(2)スタンフォードVレジメン：1988年生まれ。 通常.ABVDの半分のコースの化学療法ですが.より多くの薬剤を投与することができます。 5年生存率はABVDレジメンの方が本レジメンより高い。 このレジメンは.直径5cm以上の腫瘤と大きな脾臓に対する放射線療法に重点を置いています。
(3) BEACOPP療法：ドイツのホプキンス研究グループにより考案され.ヨーロッパで普及している。 このレジメンは.主にステージII以降の患者さんを対象としています。 使用される薬剤は.アドリアマイシン.ブレオマイシン.ビンクリスチン.プロカルバジン.エトポシド.プレドニゾンなどである。 この治療法は.非早期ステージの患者さんでは.同様の患者さんに対してABVDよりも治癒率が10-15％高いことが研究で示されていますが.全生存期間と二次無増悪生存期間には統計的な差は認められません。
2）化学療法の原理
(1) IA-IIA期の非悪性腫瘍患者には.ABVDレジメン×4クールで治療し.寛解後は病巣部に局所放射線治療（20-30Gy）を行う。 放射線治療単独も可能です。
(2) I期A-II期A巨大腫瘤患者には，ABVDレジメン×4-6コース，寛解期に局所放射線治療（病変部5cm超で36Gy）を行い，縦隔と両側鎖骨上部を含むように治療する。
(3) I期B-II期BおよびIII-IV期のリンパ球減少症患者および全病期の患者には，ABVDプロトコル×6~8コースの寛解後の局所放射線治療（病変部5cm以上の初期病変に36Gy，脾臓領域の病変に36Gy）を行う。
(4) NLPHLステージIA-IIAの患者には.病変部のみの照射が可能である。 ステージIII-IVでは.化学療法単独と寛解後の病巣照射の併用が可能で.化学療法はアルキル化剤ベースのレジメンを選択し.効果向上のためにメルファランを追加することができる。
(5) サルベージ療法：一次治療の多剤併用化学療法で完全寛解が得られない難治例や完全寛解後の再発例には.サルベージ療法を行う必要があります。 ICE.DHAP.ESHAP.Mini-BEAM.MINEなどの化学療法レジメンを選択することができます。 放射線治療単独後の再発には.化学療法と局所放射線治療の併用が行われます。 短期（12ヶ月以内）の再発例や化学療法レジメンを併用した一次治療で完全寛解が得られない難治例では.化学療法の感受性が残っている症例では.長期生存率が30～50％と良好な治療成績となる自家造血幹細胞移植を併用した大量化学療法を行うべきである。 同種造血幹細胞移植は.進行期の若い患者さんの選択肢の一つであり.前処置の投与量を減らすことで移植関連死亡率が低下するため.将来的に広く普及する可能性のある移植様式です。
(6) 再発した古典的ホジキンリンパ腫に対する新薬：標的薬CD30モノクローナル抗体SGN35とヒストン脱アセチルキナーゼに作用する阻害剤Panobinostatの臨床試験結果は.有望なアプリケーションを示す。 メルファラン.レナリドミド.自己のLMP2タンパク質特異的CTLによる再発EBV+ホジキンリンパ腫の治療は.この腫瘍を制御するための新しい経路を開くものです。
7.疾病の予後
(1)原発性ホジキンリンパ腫の予後不良因子。
(1) 腫瘍性病変：縦隔腫瘤（胸部X線）：腫瘤の最大径／最大胸腔内径が1/3以上.T5-6で胸腔内径の35％を超える腫瘤.CTで直径10cmを超える腫瘤が認められるもの。
(2) ESR ≥50mm/1h
(3)3サイト以上
(4) Bの症状
(5) 節外病変
2）進行性病変の国際的予後因子。
(1)アルブミン40g/L未満
(2)ヘモグロビン＜105g/L
(3) 男性
(4) 年齢≧45歳
(5) ステージⅣの病変
(6)白血球数≧15×109/L
(7) リンパ球減少症.8％未満および／または 0.6 x 109/L
上記の因子が1つ増えるごとに.5年無増悪生存率が7％減少した。 全生存率は84％（予後因子0/7）から42％（予後因子5～7/7）に低下する。
8.疾病予防
悪性リンパ腫を含む血液系の悪性疾患の予防対策は.発症の要因を回避することに主眼を置く必要があります。
1) EBV.成人Tリンパ球性白血病ウイルス.HIVなどのウイルス感染予防.春・秋の風邪予防.自己防衛力の強化.生活習慣不良の克服。
2) 各種放射線や一部の放射性物質への曝露を避けるなど.環境要因を除去すること。 ベンゼン.塩化ビニル.ゴム.ヒ素.ガソリン.有機溶剤塗料など.関連する有害物質への曝露を避けること。
3）各種臓器移植後の免疫不全状態.自己免疫不全疾患.各種癌の化学療法後などの予防と管理。 移植片対宿主病や免疫抑制剤がウイルスを活性化し.誘導リンパ組織への増殖作用を促進することがあるからです。
4) 長期生存者は.治療に関連した合併症や二次腫瘍の可能性を早期に発見するために.毎年定期的に胸部および乳房の診察を受けるべきである。
5）楽観的で自信に満ちた健康な精神状態を維持し.適切な運動をすることで.身体の免疫機能を安定させ.外的要因の侵入を適時に排除することができます。
6) リスクのある人や危険因子が特定された人に対しては.早期診断と早期包括的治療を実現すること。 病気の原因に対する治療だけでなく.栄養補給.必要に応じて中心静脈カニュレーションや総非経口栄養補給.必要に応じて血液製剤の補充など.総合的な治療を行う必要があります。
併存疾患の管理の成否は.しばしば疾患の予後に大きな影響を及ぼし.特に免疫抑制期における日和見感染の管理は重要です。 特に.結核.真菌感染症.肝炎.サイトメガロウイルス感染症には注意が必要です。