近年発表されたASCOT試験やLIFE試験などの大規模臨床試験や.2005年にLindholmらが発表したメタアナリシス[1]では.高血圧治療におけるβ遮断薬の有効性や長期使用による糖・脂質代謝への影響が疑問視されています。 2006年6月.英国国立医療技術評価機構（NICE）と英国高血圧学会（BHS）が共同で発表した「成人高血圧治療ガイドライン」（以下.英国ガイドライン）の最新版で.初めて「β遮断薬はもはやほとんどの高血圧患者にとって降圧治療の第一選択ではない」[2]と提言し.高血圧治療の第一選択薬から第四選択薬へとβ遮断薬をダウングレードさせ.学会に強い反発が起きたのです。 現在，β遮断薬は高血圧の臨床治療において非常に広く使われている薬剤であり，冠動脈疾患や心不全の治療においてもかなり重要な位置を占めていることから，中国でも多くの専門家がβ遮断薬に関する英国のガイドラインの改訂に大きな関心を寄せ，多くの議論を経て合意に至っています。
I. 高血圧の病態に鑑みたβ遮断薬適用の合理性
交感神経の過剰な活性化は.本態性高血圧患者の血圧上昇をもたらす重要なメカニズムの一つである[3-5]。 これは.中枢性交感神経活動の出力増加.心臓や腎臓からのノルエピネフリンの放出増加.筋肉の交感神経緊張の増加.神経終末によるノルエピネフリンの再取込の減少によって現れる。 交感神経系の活性化は.（i）まず腎血管抵抗を増大させることでレニン放出を促進し.さらにレニン-アンジオテンシン系（RAS）を活性化し.加えて抗侵害性ホルモンの分泌増加により水およびナトリウムの貯留をもたらす.（ii）血管壁の緊張およびナトリウムに対する透過性の増加.血管収縮物質に対する血管感度の増加により末梢血管抵抗を増大する.（iii）正の時制的および時制的作用に加えて (3) 血行動態の変化をもたらす心臓に対する正のクロノトロピック作用と力変換作用に加えて.心筋細胞や血管平滑筋細胞の増殖・肥大を引き起こし.心筋や血管のリモデリングをもたらすため.血圧の調節・維持に関与している[3]。
β遮断薬は.交感神経の過剰な活性化に対抗して血圧降下作用を発揮するだけでなく.交感神経緊張を低下させてカテコールアミンの心毒性を防ぎ.神経ホルモンやRASの過剰な活性化を抑制して.心筋リモデリングの改善.不整脈の抑制.心室細動の閾値上昇.突然死の防止など総合的な心血管保護作用を発揮しています。 したがって.高血圧治療にβ遮断薬を使用することには.確かな理論的根拠があるのです。
ベータ遮断薬を使用している成人の高血圧治療に関する2006年英国ガイドライン
2006年の英国のガイドラインでは.高血圧患者の多くにとってβ遮断薬はもはや降圧治療の第一選択ではないと明言されています。 高血圧患者の初期薬物療法では.55歳以上の患者にはカルシウム拮抗薬（CCB）またはサイアザイド系利尿薬が.55歳未満の患者にはACE阻害薬（ACEI）が望ましい.単独療法で満足できない場合は第2段階としてCCB＋ACEIまたは利尿薬＋ACEIで治療.第3段階ではACEI.CCB.ACEIの組み合わせを推奨する.としています。 の利尿剤を併用し.それでもコントロールできない場合は.利尿剤の増量.他の利尿剤.β遮断薬.選択的α遮断薬への切り替えなど.具体的な対応策を検討する第4ステップの治療が行われる[2]。 また.英国ガイドライン作業部会が医療経済モデリング分析を行った結果.5つの薬効分類の価格効果分析では.臨床転帰の面で統計的な差は見られなかったものの.β遮断薬は相対的に不利な状況にあったことがわかりました。 そのため.β遮断薬は高血圧の初期薬物治療としては推奨されません。 しかし.英国のガイドラインでは.高血圧の若年患者.ACEI/ARB使用の禁忌.交感神経活動の著しい亢進.妊娠などではβ遮断薬を考慮する必要があるとも述べている。 また.本ガイドラインでは.これまでのβ遮断薬の試験データの大半がアテノロールから得られたものであり.他のβ遮断薬の高血圧治療に関する情報は少ないため.アテノロールの結論をすべてのβ遮断薬に拡張することは不確実であり.高血圧治療における他のβ遮断薬の使用に関する十分に計画された臨床試験が.現在の状況を更新するために必要であると述べています。 のガイドラインに準拠しています。
β遮断薬の臨床使用に関するエビデンスに基づく医学的根拠
英国のガイドラインでは.高血圧治療におけるβ遮断薬の推奨は.主に2005年にLancet誌に発表されたLindholmらによるメタ分析に基づいている[1]。 この論文は.高血圧に対するβ遮断薬の臨床試験20件を集め.β遮断薬投与により.他の血圧低下薬に比べて脳卒中の相対リスクが16％上昇し.2型糖尿病の発症を有意に増加させることを明らかにした。 20件の研究のうち17件はアテノロールの臨床試験で.非アテノロールの研究は3件のみであったこと.一部の研究（MRCやMRC-Oなど）は単盲検試験であったこと[6,7].MAPHY研究はHAPPHY研究の一部であるため除外されたこと.MAPHY研究 は.高血圧患者における動脈硬化の予防について.メトプロロールを利尿剤と比較した3234人の患者を含む研究で.メトプロロール投与は利尿剤と比較して患者の罹患率と死亡率.心血管突然死および冠動脈イベントの発生を有意に減少させました[8]。 (iii) アテノロールの17の臨床試験のメタアナリシスでは.アテノロールは他の降圧剤と比較して.脳卒中の相対リスクを最大26％.全死亡を8％有意に増加させた。アテノロール以外のβ遮断薬の臨床試験が少なすぎたため.脳卒中を含む心血管エンドポイント発生率は他の血圧降下剤と有意差はなかった。 実際.Carlbergらによる2004年のアテノロールとプラセボや他の血圧降下剤との比較メタ解析[10]では.すでに水溶性アテノロールは血圧を下げながら心血管イベントや死亡率の発生を抑制しないことが示されており.もはやアテノロールは降圧試験における活性基準薬として使用すべきでないと述べられています。 したがって.Lindholmらは.アテノロールの臨床試験から得られた結論を他のβ遮断薬に恣意的に拡大した。 メタ解析に登録されたASCOT-BPLA試験は.β遮断薬＋利尿薬とACEI＋カルシウム拮抗薬の2つの治療レジメンを比較したものである[9]。 試験終了時にアムロジピン.アテノロールの単剤投与を受けていた患者はそれぞれ14.3％.8.8％に過ぎず.β遮断薬と他の降圧剤を正面から比較する試験ではなかった。
高血圧症治療薬としてのβ遮断薬
高血圧治療のためのβ遮断薬は.死亡.脳卒中.心不全の発生率を低下させるなど.患者さんの長期的な臨床転帰を改善します。 STOP-H.MAPHY.UKPDS.CAPP.STOP-2試験など多くの大規模臨床治療試験 [8,10,11,12,13] により.十分なエビデンスが得られている。 国際高血圧学会が主催したプロスペクティブBPLTTCメタアナリシスの第1回.第2回とも.β遮断薬はカルシウム拮抗薬やアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）と血圧低下や心血管リスク低減に有意差はないことが示された[14,15]。 MAPHY試験では.軽度から中等度の高血圧患者3234人を対象に平均4.2年の追跡調査を行い.メトプロロールは利尿剤と同等の降圧効果を示したが.総死亡.心臓死.心臓突然死の発生はメトプロロール群で利尿剤群より有意に少なかった（いずれもp＜0.05）[8]。 長年にわたる高血圧治療におけるβ遮断薬の豊富なエビデンスに基づく医学的根拠から.国内外の高血圧治療ガイドラインでは.高血圧治療の第一選択薬としてβ遮断薬が挙げられています。 5 英国のガイドライン自体.中国やアジアの人々を除外していることを明記しており.それを裏付けるエビデンスに基づく医学的根拠をさらに求めています。
心筋梗塞後のβ遮断薬の使用について
急性心筋梗塞（AMI）に対するβ遮断薬の臨床効果は.多くの臨床研究によって確認されています。 PAMI.Stent-PAMI.Air-PAMIおよびCADILLAC試験のデータから.再灌流療法の前にβ遮断薬を使用すると.罹患率と死亡率が著しく低下することが示唆されています [16,17] 。 その結果.国や地域のさまざまなガイドラインで.β遮断薬はAMI患者に対する救命薬の第一選択薬とされている。2004年ACC/AHAガイドラインでは.梗塞におけるβ遮断薬の早期使用について.血栓溶解療法や直接PCIを受けているかどうかにかかわらず.禁忌がなければ直ちにβ遮断薬（I.A）を経口投与すべきとし.ST上昇の梗塞患者に対しては 2004年のESC Expert Consensusでも同様の勧告がなされ.β遮断薬は梗塞サイズを縮小し.生命を脅かす不整脈を減らし.痛みを和らげ.罹患率と死亡率（心臓突然死を含む）を減らすことができると述べられている。
心筋梗塞の二次予防におけるβ遮断薬の役割もよく知られている。 1998年.American Cardiovascular Collaborative Programは.β遮断薬の長期投与により.2年間のフォローアップ期間の心筋梗塞後の患者201,752人を含むすべてのグループの死亡率が減少することを明らかにした [19]。 35,000人の心筋梗塞後の生存者を含む一連の大規模長期試験の解析により.β遮断薬は心筋梗塞後の患者の心臓死.心臓突然死.心筋梗塞の再発を抑制し.患者の生存率を20～25％増加させることが明らかになった。 82の無作為化臨床試験（31試験は長期追跡調査）のメタアナリシスでは.β遮断薬の長期使用により.罹患率と死亡率.心血管イベントの発生率が有意に低下し.その効果はaspirin.血栓溶解薬.ACEIを併用しても持続することが示された。 これらの研究を詳細に分析した結果.プロプラノロールやメトプロロールなどの脂溶性β遮断薬でのみ良好な結果が得られ.アテノロールなどの水溶性β遮断薬では結果が得られないことがわかった。
心不全治療薬（β-ブロッカー
β遮断薬は心拍数を低下させ.過剰に活性化した交感神経系を抑制することによりカテコールアミンの心毒性を抑制します。 収縮期心不全におけるいくつかの臨床試験（CIBISII.COPERNICUS.MERIT-HFなど） [20,21.22] において.β遮断薬を投与すると患者の死亡率が大幅に低下するが病的状態は最大で35％であると報告されています。 心筋梗塞後の軽度から中等度の左室収縮機能障害患者においても.β遮断薬治療は患者の長期予後を有意に改善することが分かっています。 心不全の治療において.β遮断薬とACEIの併用は心不全の有病率と死亡率を減少させることが示されており.慢性心不全の薬理療法の重要な要素となっています。
国内外の心不全ガイドラインでは.虚血性または非虚血性心筋症による安定した慢性収縮性心不全で.NYHAクラスII〜IVのすべての患者に.禁忌なくβ遮断薬を投与することが一貫して推奨されている（I, A）。 急性心筋梗塞後.心不全の症状の有無にかかわらず左室収縮機能が低下したすべての患者に対して.死亡率低下のために長期間のβ遮断薬を使用すべきである（I.A）。
心臓突然死の防止
動物実験では.β遮断薬の心室細動予防効果は.中枢神経系に入るβ遮断薬の量に依存することが示唆されています。 したがって.突然死の予防には.水溶性β遮断薬（アテノロール）よりも脂溶性β遮断薬（ビソプロロール.メトプロロール.プロプラノロールなど）の方が優れていると思われます。 一方.脂溶性β遮断薬は.高血圧.急性心筋梗塞および心筋梗塞後の二次予防.慢性心不全に関する大規模臨床試験において.有病率と死亡率を有意に減少させることが示されています。 ベータ遮断薬は.他に類を見ないほど突然死を減少させることが確認されている唯一の薬です。
フラミンガムの26年間の前向き研究では.心原性突然死の90％が不整脈に関連し.不整脈死の80％が心室性頻脈性不整脈に関連していた23。β遮断薬が心室細動に対抗して突然死を減らすメカニズムとして.次のようなものがあげられる。 すなわち.①心室細動の閾値を60～80％上昇させる.②中枢の交感神経を遮断し.末梢の交感神経の興奮を抑え.迷走神経の興奮を高める.③心拍数を下げ.電気的活動を安定させる.などである。
β遮断薬は.様々な臨床ガイドラインや治療方針において.心原性突然死の一次予防薬.二次予防薬として使用されています。 急性心筋梗塞.心不全.肥大型心筋症など.突然死の発生率が高い患者さんでは.心臓突然死の予防にβ遮断薬が選択されます。
以上のように.β遮断薬が循環器領域で広く使用されていることから.脂溶性β遮断薬は.特に心臓突然死の予防において.既存の薬剤では代替できない包括的な循環器保護作用を有することが明らかとなった。 降圧治療の目的は.単に血圧値をコントロールするだけではなく.患者の心血管イベントの発生率や長期的な罹患率.死亡率を低下させることが究極の目標です。 β遮断薬（特に脂溶性β遮断薬）は.その降圧効果が認められているだけでなく.心筋梗塞.心不全.突然死の予防に効果があることは議論の余地がなくなってきています。 科学が発達した現在.医薬品の有効性と安全性は.エビデンスに基づく医学的検証を受ける必要があります。 同じ医薬品でも物理化学的性質によって有効性や副作用が異なる場合があり.同じ医薬品でも剤形によって治療効果が異なる場合があります。 水溶性のアテノロールに心保護作用がないことが明らかになったからといって.すべてのβ遮断薬を降圧剤の第一選択薬から除外する科学的根拠はない。
IV.中国専門家のコンセンサスと提言
高血圧とその関連疾患の治療におけるβ遮断薬の使用に関する過去の大規模臨床試験のレビュー.最近の臨床試験のメタアナリシスの分析.および成人高血圧に関する英国NICE/BHSガイドラインの理解を通じて.中国の専門家は高血圧治療におけるβ遮断薬の使用について以下のコンセンサスに達しました。
1.b-ブロッカーは.現在でも高血圧治療薬として臨床的に有効かつ安全な薬剤であり.臨床現場でよく使われる血圧を下げる薬剤の一つである。 しかし.アテノロールのような水溶性β遮断薬の臨床試験で露呈した問題を考慮すると.低血圧治療の選択薬としては推奨されない。
2.現在.β遮断薬で治療を受けている患者さんは.引き続きβ遮断薬を使用し.薬を変更しないでください。
3.急速な不整脈.冠動脈疾患（安定/不安定狭心症.心筋梗塞後）.高血圧を合併した心不全.交感神経活動が亢進した患者（高血圧発症初期に心拍数が増加した患者.心理社会的ストレスのある患者.不安などの精神的ストレスが増加した患者.周術期高血圧.高循環不全の患者）などが複合した場合.β遮断薬は代替できない位置にあり優先されるべきである。 (甲状腺機能亢進症.高原生活など）.妊娠中の高血圧症.ACE阻害剤やARBの使用が禁忌または忍容性のない若年高血圧症患者
4.臨床使用にあたっては.長期間の薬物使用による副作用を軽減するため.本来の交感神経刺激作用を持たないβ遮断薬.β1受容体への選択性の高いβ遮断薬.α遮断作用を併せ持つβ遮断薬の使用に注意する必要があります。 選択的β1遮断薬やα遮断作用を有するβ遮断薬は.従来の非選択的β遮断薬と異なり.糖・脂質代謝や末梢血管への影響が比較的少なく.高血圧を合併する糖尿病患者に対してより安全かつ効果的に使用することが可能です。
高血圧治療においてβ遮断薬と他剤との併用は非常に重要であり.β遮断薬と長時間作用型ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬やα遮断薬との併用は.相乗的な血圧低下効果を得るだけでなく.カルシウム拮抗薬やα遮断薬による反射的交感神経興奮を抑制することができ.標的器官保護の観点から.現在心疾患を伴う高血圧にはβ遮断薬とACEI/ARBの併用が推奨されてる。 は.現在.心不全や心筋梗塞を合併した高血圧の標準治療として推奨されており.ACEI/ARBの糖代謝に対する有益な作用が.β遮断薬の糖代謝に対する潜在的な有害作用を打ち消す可能性があるためです。
6.心不全のない患者においては.高用量β遮断薬とサイアザイド系利尿薬のみの併用は.糖代謝障害及び脂質代謝障害を引き起こす可能性があるため.避けるべきである。
7.心筋梗塞や心不全で.糖・脂質代謝異常やメタボリックシンドロームを併発している高血圧患者には.初期治療の選択肢としてβ遮断薬は推奨されません。
V. まとめ
交感神経の過活性化は高血圧の重要な発症メカニズムの一つであり.βブロッカーは明確な降圧効果と心保護作用を有することが医学的根拠から示唆されています。 アテノロールなどの水溶性β遮断薬は.他の降圧薬と比較して血圧を下げながら心血管イベントの発生や罹患率.死亡率を低下させないことがメタアナリシスで示されており.アテノロールはもはや降圧試験における活性基準薬として.また治療におけるルーチン薬剤として使用されるべきではないでしょう。 アテノロールの副作用を恣意的にソβ遮断薬に拡大することは.科学的根拠に乏しいと言わざるを得ません。 β遮断薬の心血管系に対する保護作用が明らかであることから.さらなる研究成果が得られるまでは.アテノロール以外のβ遮断薬は.高血圧の新規あるいは若年患者.特に心筋梗塞後.狭心症.心不全を合併した患者の薬理治療の選択肢として残ると思われます。
参考文献
[1] Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. βブロッカーは一次高血圧治療の第一選択薬であり続けるべきか メタアナリシス Lancet, 2005 , 366(9496):1545-1553.
[2] 2006年NICE/BHSガイドライン「HYPERTENSION-Management of Hypertension in adults in primary care: partial update」 p1-94.
[3] マーク AL. 高血圧における交感神経系：動脈圧の潜在的な長期レギュレータ。 165.
[4] Julius S, Nesbitt S. Sympathetic overactivity in Hypertension: a moving target. Am J Hypertens, 1996, 9: 113s-120s.
[5] Mancia G.高血圧における交感神経系。 J Hypertens。
1997, 15: 1553-1565.
[6] 軽度高血圧の治療に関するMRC試験：主要な結果。 医学研究評議会作業部会。 Br Med J, 1985, 291(6488):97-104
[7] 高齢者における高血圧治療の医学研究評議会試験：主要な結果。 BMJ.1992年.304（6824）：405-12。
[8] J Wikstrand 高血圧患者における一次予防：MAPHY試験の臨床的意義に関するコメント metoprolol 高血圧患者における動脈硬化の予防に関する研究 Am Heart J, 1988, 116(1 Pt 2): 338-347.
[9] Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, O’Brien E, O’Brien E. Brien E, Ostergren J; ASCOT Investigators: Prevention of cardiovascular events with antihypertensive regimen of amlodipine adding… アングロ・スカンジナビア心臓アウトカム試験（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-BbloodPress）において.perindopril as required と atenololides adding bendroflumethiazide as required を比較した結果。ASCOT-BPLA（Lowering Arm）：多施設共同無作為化比較試験 Lancet, 2005, 366(9489):895-906.
[10] Johannesson M, Dahlof B, Lindholm LH, Ekbom T, Hansson L, Oden A, Schersten B, Wester PO, Jonsson B. The costeffectiveness of treating hypertension（高血圧治療の費用対効果 高齢者における高血圧症-Swedish Trial in Old Patients with Hypertension ( S T O P Hypertension ) の解析。J Intern Med, 1993, 234(3): 317-323.
[2型糖尿病における厳格な血圧コントロールと大血管および細小血管合併症のリスク：UKPDS 38. 2型糖尿病における厳格な血圧コントロールと大血管および細小血管合併症のリスク：UKPDS 38. BMJ, 1998, 317(7160):703-713による。
[12] アンジオテンシン変換酵素阻害薬と通常療法の比較による心血管疾患の罹患率および死亡率への影響 高血圧症：カプトプリル予防プロジェクト（CAPPP）・アンドマイズド・トライアル CAPPP）, Lancet,1999, 353(9153):611-616.
[13】The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study (STOP2).高齢者における新旧降圧剤の無作為化試験。心血管系の死亡率と罹患率 Lancet, 1999, 354(9192):1751-1756.
[14] Neal B, MacMahon S, Chapman N; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration.Effect of ACE inhibitors, calcium 拮抗薬.およびその他の血圧降下剤：プロスペクティブにデザインされた臨床試験の概要の結果 血圧降下剤 Lancet, 2000, 356(9246):1955-64.
[15] Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration.Effect of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: Results. Lancet誌に掲載された「主要な心血管系イベントに関するプロスペクティブにデザインされた臨床試験の概要の結果」。
2003 362(9395):1527-35.
[16] Grines CL, Cox DA, Stone GW, Garcia E, Mattos LA, Giambartolomei A, Brodie BR, Madonna O, Eijgelshoven M, Lansky AJ, O’Neill WW, Morice 急性心筋梗塞に対する冠動脈形成術とステント植え込み術の併用について N Engl J Med. 1999 Dec 23;341(26):1949-56
[17] Guagliumi G, Stone GW, Cox DA, Stuckey T, Tcheng JE, Turco M, Musumeci G, Griffin JJ, Lansky AJ, Mehran R, Grines CL, Garcia E. Outcome in elder objects. 急性心筋梗塞に対する一次冠動脈インターベンション治療を受けている患者：Controlled Abciximab and Device Investigationの結果より 2004年9月21日;110(12):1598-604. Epub 2004 Sep 7
[心筋梗塞後の高リスクおよび低リスク患者の死亡率に対するβ遮断薬の効果。J Med., 1998, 339(8):489-97.
[20] The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet, 1999, 353(9146):9-13.
[21] Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Staiger C, Holcslaw TL, Amann-Zalan I, DeMets DL; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group.の調査結果です。重症慢性心不全患者の病態に対するカルベジロールの効果：カルベジロールの前向き無作為累積生存率（COPERNICUS）試験の結果。サーキュレーション 2002, 106(17):2194-9.
[22] 慢性心不全におけるメトプロロールCR/XLの効果: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)の試験結果。Lancet, 1999, 353(9169):2001-7.
[23] Gillman MW, Kannel WB, Belanger A, D’Agostino RB. 高血圧症患者の死亡率に対する心拍数の影響：フラミンガム研究。Am Heart J. 1993, 125(4):1148-54.