[要旨] 目的 同種造血幹細胞移植（Allo-HSCT）後の腸管急性移植片対宿主病（aGVHD）の効果的な治療法を探ること。 方法 II～IV度の急性腸管GVHD（aGVHD）患者15例にシクロホスファミドを7～8日に1回.GVHD症状が消失／寛解するまで静脈内投与し.シクロホスファミドの効果.毒性および副作用を検討した。 結果 腸管GVHD患者15人全員が症状の消失/寛解を伴う改善を達成し.シクロホスファミドに伴う毒性の副作用は許容された。 この治療法は他の免疫抑制剤の投与量を減らすことができる。 結論 シクロホスファミドの少量短期投与は.Allo-造血幹細胞移植後のII度からIV度の腸管aGVHDに対する安全かつ有効な治療法である。
【要旨】目的 同系造血幹細胞移植後にCTXで治療した難治性腸GVHDの有効性を検討する。方法 難治性GVHD患者15例に対し.CTX投与量02.~0.4gを5~7日毎にGVHDの症状が消失するまで投与した。GVHDがコントロールされ.副作用が観察された。結果.10例がCR.6例がPRとなり.成功率は80％であった。結論：少量のCTXは難治性GVHD患者に対する有効な治療法である。移植片対宿主病（GVHD）は同種造血幹細胞移植（Allo-HSCT）後の主要な合併症であり.治療成績に影響する重要な因子である。 予防的レジメンとしてのメトトレキサート＋シクロスポリンの短期コースに基づいて発生した急性GVHD（aGVHD）は.グルココルチコイドを選択した治療が行われる。 グルココルチコイドの治療効果は50～70％である。 ホルモン療法が無効な場合は.難治性GVHDとなる。GVHDに対する他の第二選択薬理学的治療法としては.抗胸腺細胞グロブリン（ATG）.モノクローナル抗体などがあるが.モノクローナル抗体製剤がほとんどで.高価だが効果は限定的である。 シクロホスファミドは免疫抑制剤であり.私たちは腸管難治性GVHDの15症例に対してシクロホスファミドを使用し.より優れた効果を得たので.以下に報告する。
目的および方法
1.症例の選択：2004年7月から2008年8月までの間に.河南省癌病院血液研究所で造血幹細胞移植後に腸管a-GVHDと臨床診断された15症例にシクロホスファミド治療を行った。 . 15例中.腸aGVHDと診断される前に苔癬性丘疹を伴う皮膚型が7例.肝酵素学的異常として現れた肝GVHDを合併した症例が4例（うち2例はビリルビン上昇を伴う）.血小板減少症が9例であった。15例中.男性8例.女性7例で.年齢中央値は35歳（28～45歳）であった。 歳（28-45歳）であった。 慢性顆粒球性白血病（CML）8例.慢性顆粒球性白血病1例.急性骨髄性白血病3例.急性リンパ芽球性白血病3例であった。 ハプロアイデンティカル造血幹細胞移植が2例.末梢血造血幹細胞移植が3例.兄弟全血適合造血幹細胞移植が11例.ABO血液型適合移植が10例.造血不適合移植が5例であった。
2.方法：前治療としてBu（ロイコボリン）/Cy（シクロホスファミド）療法を基本とし.病型や移植前の状態に応じてAra-C.BCNU.VP-16を追加し.CML-BP3例にはグリベックを追加した。
aGVHD予防：シクロスポリンA（CsA）＋メトトレキサート（MTX）の短期コースで.HLA一致の全血縁者移植が行われた。 非血縁者間移植では.プリマキン（MMF）とCD25モノクローナル抗体を用いた。 ハプロタイプ移植＋プリマキン（MMF）＋抗胸腺細胞免疫グロブリン（ATG）。
腸管GVHDの診断とグレーディング：aGVHDの診断は文献に記載されている[1]。 皮膚や肝のa-GVHDを合併している場合（最初に発症することが多い）には.吐き気.嘔吐.食欲不振.下痢.けいれん性腹痛.腹部膨満感.麻痺性腸閉塞.腸出血などの典型的な臨床症状に基づいて診断する。 腸のa-GVHD症状のみの患者には消化管内視鏡検査を行い.他の要因による腸炎.特にCMV腸炎を除外するために生検を病理検査に回した。 下痢500ml/日以上をグレードI.1000ml/日以上をグレードII.1500ml/日以上をグレードIII.腹痛・腸閉塞をグレードIVとした。
シクロホスファミド治療前の投薬：15例はメチルプレドニゾロン2mg/(Kg・d)が5d以上無効であった症例.15例中15例はプレドニン2mg/Kg+シクロスポリン1~2mg/Kgが無効であった症例.または上記投薬下で発症した症例（うち10例はミコフェノール酸モフェチル0.5~1g/dを併用.2例はミコフェノール酸モフェチル1g/dを3~5dで併用）。 1g/dを3~5日後に効果が明らかでない場合はCD25モノクローナル抗体約1g/Kgを1日目.4日目.8日目.15日目.22日目に生理食塩水100mlに溶解して点滴静注.3例はメトトレキサートを5~7日ごとに5mgまたは10mgを点滴静注）。
シクロホスファミド治療：患者の血液ルーチンに応じて.シクロホスファミド0.2gまたは0.4gを生理食塩水20mlに溶解したものを7～8日ごとに症状が消退するまで点滴静注する。 使用頻度の高い人には.出血性膀胱炎を予防するためにメシル酸ナトリウムの緩和投与を適切に行うことができる。 シクロホスファミド治療の有効性またはシクロホスファミド毒性を判定する。 シクロホスファミド治療の初期段階では.元の免疫抑制剤治療を維持し.シクロホスファミドが有効性を獲得したら.患者のコルチコステロイド投与量.シクロスポリンCD25モノクローナル抗体やミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制剤投与量を徐々に減らすべきである。
シクロホスファミドの有効性と毒性副作用の評価基準：(1)有効性の評価：有効性の判定基準は文献[2]を参照：有効性はCR.PR.NRに分類され.以下のように定義される：完全寛解とは.関連する症状が完全に消失するか.またはすべての客観的パラメータが正常に戻ることである；部分寛解とは.関与するすべての臓器の上記指標が50％以上改善するが.完全寛解には至らないことである；無効とは.シクロホスファミドを合計2g以上投与することである。 シクロホスファミド投与後.少なくとも7日間観察し.上記指標に変化または進行がない場合。 (2) 毒性評価：米国国立がん研究所（NCI）/米国国立衛生研究所（NIH）の毒性基準に従って評定。
データ解析：データ解析にはSPSS10.0統計ソフトを適用した。 症例数.年齢.時間はX+ -Sで表した。
結果
1.有効性：15例全例で腸管GVHDの寛解または消失が得られた。 2回投与で完全寛解に至った患者は3人で.うち2人はグレードIVのGVHDで8回まで投与された患者であった。 10例が完全寛解を達成し（完全寛解率66.67％）.残りの3例は部分寛解を達成し.うち1例は寛解に至らず.1例は経済的理由により今後の治療を断念した。
2.副作用：15例の副作用は軽度で.軽度の悪心・嘔吐は4例のみであった。
3.追跡調査：中央値20ヵ月（5～54例）の追跡調査の結果.15例中1例は多臓器不全と間質性肺炎で死亡し.1例は経済的理由で治療を断念した後にグレードIVのGVHDで死亡した。
考察
Allo-造血幹細胞移植後のaGVHDの発生率は40％～60％であり.III度～IV度のaGVHDの致死率は50％以上にもなる[2-3]。
副腎皮質ステロイドは依然として第一選択薬であり.aGVHDの治療の第一選択薬です。 aGVHD患者の約50%はホルモン療法が有効であり.ホルモン療法が無効な患者はATG.FK506.MMF.インターロイキン受容体.CD25などに対するモノクローナル抗体などの第二選択薬で治療されます。文献によると.結果は満足のいくものではなく.CRを得られる患者は患者の10～30%に過ぎないと報告されています[2-4]。 結果は満足のいくものではなく.CRを獲得できるのは10-4％だけである [2-4]。 GVHDに対するCTXの報告はまだなく.当クリニックでは難治性の腸管aGVHDにCTXを適用して80％の患者が完全寛解または部分寛解を達成しており.これは満足できる結果である。 この15例では腸管GVHDがより顕著であり.皮膚や肝臓のGVHDも治療中に徐々に回復したことから.CTXは多臓器に病変のあるGVHDにも同様に有効であると思われる。
現在.GVHDの二次治療にはATGとCD25モノクローナル抗体が一般的に使用されている。ATGは免疫抑制が強く.選択性に乏しく.重篤な感染症では致命的となる。 CD25モノクローナル抗体は.活性化Tリンパ球表面のIL-2レセプターのα鎖に特異的に結合し.IL-2を介するTリンパ球の活性化と増殖を阻害することで.GVHDの治療目的を達成することができる。 選択性が強いため.同時感染症は比較的少ないが.価格が高く.治療効果にも限界がある。
黄小軍ら[5]は.同種造血幹細胞移植後のGVHD治療に低用量メトトレキセートを適用したところ良好な結果が得られたと報告しており.私たちもこれにヒントを得てGVHD治療にCTXを適用し.良好な結果が得られました。
CTXは強力な免疫抑制剤であり.主な作用機序はT細胞とB細胞の数と機能を同時に抑制することで.免疫細胞に直接作用し.効果が長時間持続します。 一方.グルココルチコイドはエフェクター細胞に直接作用できるため.作用発現が早く.作用持続時間が短い。 したがって.この2つを併用すると.ある種の相乗効果があると考えられる。 この研究では.CTX治療による急性期の副作用は軽度で.吐き気.疲労.脱毛症が数例みられただけで.重篤な肝機能障害や腎機能障害.出血性膀胱炎.著しい骨髄抑制はみられなかった。
最新の動物実験[6]では.少量のCTX単剤療法を移植後の適切な時期に投与することで.aGVHDを効果的に予防できることがわかりました。
難治性GVHD患者は治療に多額の費用を費やしているため.この薬剤は安価であり.重篤な副作用もなく患者の経済的負担を軽減するものであり.普及させる価値がある。
参考文献
1 Thomas ED, Storb R, Clift RA, et al. 骨髄移植 .New Engl J Med,1975,292:832-843, 895-902. 進行したリンパ腫患者に対する自家CD34+細胞移植：末梢血前駆細胞cdl濃縮に対する一晩保存の効果。末梢血前駆cdl濃縮と生着に対する一晩保存の効果[J]。Bone Marrow Transplant, 1998, 21:337-343.
3 Zubair A, ZahriehD, Daley H, et al, early neutrophil engraftment following autologous BMT provides a functional predictor of the long-term hematopos. を機能的に予測することができる。
4 Malphettes M, Carcelain G, Saint- Mezard P, et a1.成人多発性骨髄腫患者における自家移植後の胸腺照射にもかかわらず.ナイーブ T 細胞が再増殖している証拠： Blood, 2003, 101(5):1891-1897.
5 Huang XJ, Jiang Q, Chen H et al. メトトレキサートによる同種造血幹細胞移植後の移植片対宿主病の治療。
6 PrigozhinaTB, Elkin G, khitrin S ,at al. Prevention of acute graft-vs-host disease by a single -dose cyclophosphamide.