慢性顆粒球性白血病（CML）は.臨床経過が慢性期（CP）.加速期（AP）.急性期（BC）に分けられる幹細胞の悪性疾患である。 従来の治療薬には.ヒドロキシウレア（HU）.メチルイサチン.インターフェロン（IFN）.低用量シタラビン（Ara-C）.高トリグリセライド（HHT）などがあります。 今世紀初頭のイマチニブ（IM）の臨床的成功は.従来のCML治療から「イマチニブ時代」へと移行し.造血幹細胞移植をCMLの治療選択肢として相対的に「第二選択」の位置に置くことになりました。 また.IMの成功により.造血幹細胞移植はCMLに対する比較的「第二選択」の治療法として位置づけられるようになりました。 しかし.IMの臨床使用が増え.薬剤耐性が問題になるにつれ.IM治療の効果.予後.新しい治療法の選択肢.新しいチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）のモニタリングが注目されています。 一方.移植技術とプロトコルの進歩により.高齢者に多い悪性血液疾患であるCMLの治療における幹細胞移植の適用が拡大しています。高齢のため.全身状態や臓器予備能が比較的悪く.年齢とともに他の疾患を併発する可能性が高く.高齢CMLに対する薬剤治療オプションや移植の選択肢は.多岐にわたっています。 治療は.薬物治療の選択肢や移植の選択など.より配慮が必要です。 (a) ヒドロキシウレアとメチルイソインジゴ ヒドロキシウレアまたはメチルイソインジゴは.慢性期の患者の症状をコントロールし.約80％の患者の血液学的寛解をもたらし.4年生存率は約50％.10年生存率は約10％である。 患者さんの状態によっては.作用発現の早いヒドロキシウレアと脾臓の縮小効果の高いメトトレキサートの併用が単剤より効果的な場合があります。 ヒドロキシウレアもメチソインジゴも.遺伝子の完全寛解をもたらすことはなく.根本的に病気の進行を止めたり逆転させたりすることはできず.加速期および急性期の患者さんには効果がありません。 (2.5mg/m2・dを14日間連日投与して寛解を誘導し.その後毎月7日間維持投与した結果.進行した慢性期の患者の72％に血液学的完全寛解が得られ.一部の患者では主要な遺伝子寛解が得られ（15％）.さらに一部の患者では完全な遺伝子寛解が得られた（7％）。 インターフェロン療法が無効な進行した慢性期または加速期の患者には.HHTと低用量Ara-Cの併用も試みられます。併用化学療法は必ずしも血液学的または遺伝学的寛解率を大きく改善するものではありませんが.長期生存率を改善する可能性を持っています。 (1990 年代初頭に M.D. Anderson Cancer Centre で行われた研究では.CML を組換え IFN-a で治療すると.70 ～ 80％の患者に血液学的完全奏効（CHR）.30 ～ 40％の患者に主要遺伝的奏効（MCyR）.20 ～ 25％の患者に完全遺伝的奏効（CcyR）が得られることが示され ました。） 1998 年. イタリアの CML 治療共同グループは. インターフェロン治療（IFN-a 群 218 例）と Hu または Bu 治療（化学療法群 104 例）の有効性を比較した 322 例の長期前向き無作為化比較試験の結果を報告しました。 その結果.低リスク群の患者さんの生存期間中央値および10年生存率は.IFN群で104ヶ月.47％.化学療法群で64ヶ月.30％.非低リスク群の患者さんの生存期間中央値および10年生存率は.IFN群で69ヶ月.16％.化学療法群で46ヶ月.5％.得られたMCyR率はIFN群で28％.化学療法群で0％となりました。その結果.IFN投与群は化学療法群に比べ有意に良好であり.CMLにおけるIFNの有効性をさらに確認することができました。 その後の欧州各国での研究でも.IFNは従来の化学療法よりも有意に有効であり.特にCCRを達成した低リスク群では生存期間を延長し.長期生存を達成できる可能性があることが確認されています。 研究により.2.5mU/m2?dの中用量と5.0mU/m2?dの高用量のインターフェロンでは.遺伝子反応率および獲得までの時間に有意差はないことが示されています。 このため.インターフェロン療法は通常.中等度の用量で使用され.インターフェロン療法に失敗したり.耐えられない患者さんには.他の治療法を検討することもあります。 インターフェロン治療を受けた患者は.血液学的寛解を達成した後もインターフェロン維持療法を継続すべきであり.血液学的効果が失われるか忍容性がない限り中止すべきではありません。 また.IFNは.患者の状態に応じて.Hu.低用量Ara-C.HHTと併用することができ.IFN単独よりも効果が高く.様々な併用レジメンのうち.IFNと低用量Ara-C＋HHTの併用は.IFNとHHT等の併用よりも効果が高い場合があります。 さらに.現在ではほとんどの学者が.造血幹細胞移植前のIFNの使用は移植の結果に影響を与えないという意見で一致しています。 イマチニブと新規チロシンキナーゼ阻害剤 (i) イマチニブ イマチニブ（IM）は.BCR/ABLチロシンキナーゼ活性を選択的に阻害する非常に有効なチロシンキナーゼ阻害剤である。 IMATINIBの導入と臨床応用はCML治療のマイルストーンであり.CML治療を「イマチニブ時代」に導くものです。 海外の多施設共同前向き試験において.原発性CMLの慢性期患者に対するIM治療は.インターフェロン＋Ara-C治療群と比較して.血液学的および遺伝学的寛解率が著しく優れており.高いQOLと無増悪生存期間の延長が実証されています。 18ヵ月後のCyR率は87％であり.IMを第一選択薬とした場合のCyR率は81％であった。 IRIS試験では.IFNに不耐性の患者さんやIFNに失敗し.「後期慢性期」にIM療法を開始した患者さんの5年MCyRは66％.CCyRは55％であった。 これは.これらの「慢性的に進行した」患者さんに対するIMの影響を反映しています。 これは.これらの「慢性進行」患者におけるIMの良好な「サルベージ」効果を反映していますが.「サルベージ」治療の長期効果は.標準的なIMのファーストライン治療と比較して相対的に低いことも示唆されています。 IMの標準的な第一選択治療と比較すると.相対的に悪い結果となっています。 IRISなどの大規模な臨床試験に基づき.NCCNや欧州白血病ネットのガイドラインでは.イマチニブがCMLの第一選択治療となっています。 私たちのセンターでイマチニブ治療を受けた CML 患者 95 名の観察結果は IRIS のデータに比較的近く.IM は CML の慢性期の治療により有効であることが示唆されます；IM は加速期および急性期 の CML 治療においてもある程度患者の生存率を向上させます。 さらに.我々の観察によると.CMLの慢性期に使用される第一選択療法としてのIMは.補充療法として.あるいは加速期や急性期に使用するよりも.患者の生存率を著しく改善します。したがって.IMは明らかにCMLの慢性期患者の第一選択療法であるべきなのです。 初期の臨床試験では.IMのチロシンキナーゼ阻害効果の強さは.細胞内薬物濃度と正の相関があることが実証されています。 細胞内薬物濃度を必要最低濃度以上に確保するため.IMの投与量は300mg/日未満は推奨されない。 一般に.慢性期の患者さんには400mg/日.高リスクの患者さんには600mg/日.加速期または急性期の患者さんには600-800mg/日が推奨用量となります。 中止期間が2週間を超えない場合は.元の用量のIMを再開し.中止期間が2週間を超えた場合は.1/4～1/3に減量して再度IMを投与する。加速期又は急性期の患者における血球減少は.疾患の進行に伴うことが多いので.安易に減量しないようにしながら支持療法に注意すること。 (ii) 肝機能異常：CTCグレード2以上の肝機能異常の場合は中止し.IM減量し.肝機能がグレード1以上に戻ったら再投与する。 分子的完全寛解（CMoR）が得られた患者には.定期的な微小残存白血病（MRD）モニタリングを条件にIM用量を300mg/d維持療法に減らすことができます。逆に.治療中に以前に得られた分子的または遺伝的寛解が失われた場合.あるいは定量的PCR（RQ-PCR）で検出された患者のBCR-ABL転写物の増加傾向が見られる場合.両方のIM用量を減量します。 を増やす必要があります。 IMの普及に伴い.IMの有効性のモニタリング.予後の判定.薬剤耐性の判定と対応などの問題が注目されています。 IMによる治療を受ける慢性期CML患者は.治療前に骨髄形態学.細胞遺伝学.ベースラインBCR-ABLのRQ-PCRなどの基本的評価を受ける必要があります。 海外の著者の中には.IC50imatinibに加えて.SokalとHasfordの予後スコアグループ分けが基礎的な臨床評価に使用できることを示唆している人もいます。有機カチオンキャリア-1（OCT-1）のmRNAレベルや遺伝子発現プロファイルは.まださらに検証されていない基礎評価試験で.反応を予測できる可能性があるのです。 IRIS試験では.12ヵ月目に40％の患者さんでMMoRが達成され.12ヵ月目のMMoRは60ヵ月目の非変換生存率100％と密接に関連していました。長期分子モニタリングでは.治療60ヵ月後に約25％から30％の患者さんがMMoRを達成せず.10％から15％の患者さんがMMoRを達成しなかったことが確認されています。 であり.CML 患者の 10％から 15％が病勢進行すると言われています。 このことは.予後を評価する上で.早期の治療効果が重要であることを示唆しています。 RQ-PCR検査は.患者がIM療法を開始してから少なくとも3ヶ月ごとに行うことが推奨されます。 これにより.IMの効果が不十分であるがIMの増量や他の治療法への切り替えにより効果が期待できる患者や.後天性薬剤耐性を持つ患者の早期発見が容易になります。 慢性期が進行した患者さんでは.さらに細胞遺伝学的検査やBCR-ABLキナーゼ構造ドメイン（KD）の変異のスクリーニングを実施することができます。 患者は.主要分子応答（MMoR）が得られるまで.少なくとも6カ月ごとに骨髄細胞遺伝学的検査を受ける必要があります。 CMoRを取得した患者は.6ヶ月ごとにRQ-PCRを受けることができる。 治療効果の消失やBCR-ABL転写物の増加傾向が見られたら.RQ-PCRと遺伝子検査の間隔を短くし.KD変異のスクリーニングを行うことが望まれる。 IMの薬剤耐性は.一次耐性と二次耐性の2つに大別される。 一次耐性とは.定義された反応を得ることができないこと.二次耐性とは.一度は獲得したものの.その後.遺伝学的または血液学的反応の喪失や慢性期から進行期への疾患の進行など.関連する反応が失われることと定義されます。 IM耐性の主な原因は.BCR-ABLキナーゼドメイン（KD）変異の存在と白血病クローンのクローン進化にあります。 これらの患者の中には.高用量のIM療法が有効な者もいれば.第2世代のABLキナーゼ阻害剤や同種幹細胞移植が必要な者もいる。 どのような二次治療を選択するにしても.病気がAPやBCに進行する前に使用する必要があります。 病気が進行してしまうと.二次治療は長期的には有効であるとは考えにくい。 (新規チロシンキナーゼ阻害剤 1. ニロチニブ ニロチニブはアミノピリミジンで.IM誘導体である。 NIはIMと同様.非活性化状態のABLキナーゼの構造ドメインに結合するが.IMよりも効率的に結合し.結合条件は低く.25倍も強力である。 NIはIMよりも骨髄抑制性の副作用が顕著で.グレード3～4の血液学的毒性が試験で観察され.グレード3～4の非血液学的毒性で最も多かったのは発疹と高ビリルビン血症であった。 ニロチニブの第II相試験で使用された用量は400mg BID。IM不応性/不耐性の慢性期患者における完全血液学的奏効（CHR）は69％.CCyRは32％であった。 2.ダサチニブ ダサチニブ（DA）は.活性化状態のABLキナーゼの構造ドメインに結合し.SRCファミリーキナーゼも阻害するトラニルシプロミン系化合物です。 前臨床試験において.IMの300倍の効果があることが確認されています。 DAは2003年11月に初めて臨床導入された。第I相試験において用量制限毒性は認められなかった。DAの骨髄抑制性の副作用はIMよりも顕著であり.ほとんどの患者がグレード3-4の血液毒性を経験し.グレード3-4の血液以外の毒性反応として最も一般的なものは胸水であった。 DAは.全ステージのCMLおよびPh+ ALLのIM不応性／不耐性の患者.および一部のNI不応性の患者に有効です。 CHR 33%;, CCyR 44%;. 慢性期におけるNIおよびDA治療の結果は有望で.ほとんどの患者で持続的な血液学的反応が得られ.約半数の患者でMCyR.CCyRが得られています。進行期における両剤によるサルベージ治療の効果は.特に早期に再発することの多いPh+ ALLではより限られています。 MK-0457/VX-680は.低分子のオーロラキナーゼ（AK）阻害剤であり.前臨床試験において.顕著な抗白血病作用が確認されている。 最初の臨床試験は2006年に実施され.T315I変異を有するCMLまたはPh+ ALLの患者さん3名が.大きな副作用なく臨床効果を達成しました。 ON012380 は.Bcr-Abl の T315I 活性を阻害する非ATP 競合型の Bcr-Abl キナーゼ阻害剤で.T315I を克服する注目薬の一つですが.まだ臨床使用は報告されていま せん。 造血幹細胞移植 （i）自家造血幹細胞移植 自家造血幹細胞移植を受けた患者は.細胞遺伝学的奏効率が低く.悪性クローンを排除できず.移植後の再発のリスクが高い。 イマチニブを先に投与してCCyRを獲得した後に自家移植を行ったとしても.慢性期の自家造血幹細胞移植患者の3-5年後の生存率をわずかに改善し.同種造血幹細胞移植に近い治療成績を得るに過ぎず.より長期の追跡調査では晩期再発のため自家造血幹細胞の生存曲線が著しく低くなると思われます。 進行期に対する自家移植の効果は乏しい。 慢性期に採取した幹細胞を急性期に移植する場合.第2慢性期までの期間はわずか4カ月.1年生存率は30％以下である;。 (同種造血幹細胞移植同種造血幹細胞移植（allo-SCT）は.Ph染色体陽性細胞クローンを根絶でき.CMLの唯一の治療法であり.IMが臨床的に使用される前はCMLの第一選択治療法でした。IMが広く臨床的に使用されてからは.原発CMLに対するIMの早期・中期有効性が十分だったため.同種SCTは第二.第三選択治療に位置づけられています。 二次治療.三次治療まで 慢性期.特に第1慢性期（CP1）の患者さんに対する従来の同種造血幹細胞移植治療では.5年無病生存率が80％以上であるのに対し.加速期および急性期の患者さんではそれぞれ40％.20％以下となっています。 移植後の生存率に影響を与える主な要因は.移植後の合併症であり.次いでCMLの再発です。 また.高齢の患者さんが同種移植を受ける場合.レシピエントの年齢制限と適切なドナーの不足という問題に直面します。 RIC移植の実現は.同種免疫反応に起因する。RICTは.疾病管理のために化学療法の抗腫瘍効果よりもGVL効果に依存している。1998年には.RICTはヨーロッパでの全移植の1％未満であったが.2003-2004年には31％に増加した。 RICTから報告されたデータの多くは.TRMが高齢者における移植のリスクを低減し.許容範囲内に収めること.また.患者の年齢層が10～15歳程度拡大し.従来の清拭移植よりも高齢者に適していることを示しています。 EBMTによると.RICTの3年OSおよびDFSは.従来のアロ-SCTと同等であるとのことです。 2007年.M.D.アンダーソンがんセンターは.進行性CML64例（80％.非CP1移植）に対するRICTの長期追跡結果（中央値7年）を報告し.7年OSとPFSがそれぞれ33％と20％.5年治療関連死亡率が48％であったことを明らかにした。 . この長期追跡調査の結果は.従来の透明骨髄移植よりも弱くなく.移植後の晩期再発率の上昇も認められませんでした。 同種移植後のMRD検査は重要である。 高リスクの患者は.移植後のBCR-ABL転写産物レベルの変化について.より厳密に監視されるべきです。 再発の兆候を示した患者には.迅速な介入を行う必要があります。 現在.ドナーリンパ球注入（DLI）が引き続き「ゴールドスタンダード」であることが望ましいとされていますが.IMを適切に使用することで.DLIのタイミングや投与量をより安全にすることができ.それによって全生存期間を改善することができるかもしれません。 治療法の選択 高齢者CMLの治療は.患者さんの状態のあらゆる側面に応じて.個別に行う必要があります。 高齢で経済状態の悪い患者には.ヒドロキシウレア.メチルイサチン.インターフェロンを投与することができます。 進行期の患者には.低用量HHT.Ara-Cなどの低用量化学療法の間欠的適用やIFNを併用することができます。 このような患者さんに対して.一方的に寛解率を追求する必要はありません。 CMLの不均一性と.一部の高齢者では腫瘍を伴う生存期間が自然寿命に近いことから.患者さんの症状やQOLの改善に注意を払う必要があります。 そして.適応となる患者さんには.積極的かつ定期的に治療を行う必要があります。 診断とベースライン評価の後.第一選択薬としてIMを投与し.遺伝的寛解が得られた場合は.定期的にMRDをモニタリングする条件のもと.維持療法としてIMを投与します。 IMが無効な患者や治療が失敗した患者に対しては.高齢者では比較的忍容性が低いため.IMの大量試用療法は推奨されず.代わりにニロチニブやダサチニブなどの第2世代のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による治療が推奨されます。 結果が出れば.治療は維持されます。 移植に適したドナーがいる患者さんでは.IM療法や第2世代TKI療法が失敗した後にRICTを行うこともあります。移植に適さない患者さんでは.IM療法や第2世代TKI療法が失敗したら.低用量化学療法や他の新しい薬剤を試して代用することができます。