インスリン・アレルギーは現在では非常にまれであり.発症した場合.その管理は困難な場合が多い。 インスリンは.一部の糖尿病患者の治療においてしばしばかけがえのない役割を担っており.糖尿病の有病率は増加傾向にあるため.インスリンアレルギーの管理について議論することは不可欠である。
インスリンアレルギーは.1922年にBantingとBestによってインスリンが初めて臨床応用されて以来.インスリンの副作用の一つとして繰り返し報告されてきた。 しかし.インスリンアレルギーは.インスリンの即効性に比べれば重要な出来事ではなかった。 当時.インスリンアレルギーは.実は比較的よく見られる現象だったのです。 その主な理由は.一方では犬インスリン.牛インスリン.豚インスリンなど.ヒトのインスリンとはタンパク質の種類が異なること.他方では.当時の精製技術が現在とは全く異なっていたため.インスリンの純度が高いことであった。 1936年.魚肉タンパク質が長時間作用型インスリン製剤の成分となり.アレルゲンリストに追加された。 この状況は.1970年代になると一変する。 1982年には遺伝子組換えヒトインスリンの登場により.インスリン種の問題は完全に解決され.理論的には蛋白質の種の違いによるアレルギーはなくなる。 インスリンアレルギーの発症は大幅に減少し.多くの人がこの問題は完全に解決されたと信じていた。
しかし.インスリンアレルギーはまだごく少数の患者さんにしか発生せず.非常に根強く.管理が難しいことがすぐに明らかになった。 その理由は.市販の製剤中のヒトインスリンの一次構造は.ヒトが生理的条件下で分泌するインスリンの一次構造と同一であるが.高濃度製剤では.ヒトインスリンの三次構造が生理的条件とは異なる時期があるためと考えられた。 この変化により.たまたま抗原決定基が作られると.インスリンアレルギーが発生しやすくなる。 それ以来.インスリンアレルギーの治療は.インスリンアナログ製剤の登場と携帯型インスリンポンプの普及までは.ほぼ従来の減感作療法に依存してきました。 近年.アレルギー内科領域では抗IgE療法の登場.糖尿病治療学領域ではインスリンアレルギーに対する膵臓移植の利用がいずれも文献的に報告されていますが.有効性.安全性.医療経済性の兼ね合いから.セカンドライン.サードラインの選択肢として検討されているに過ぎませんでした。
インスリンアレルギーの臨床的特徴
インスリン・アレルギーは.専門的にはインスリン製剤アレルギーと呼ばれ.蛋白質系の薬物アレルギーの中でも特異なアレルギー疾患である。 インスリンアレルギーの大部分はI型アレルギー反応に属しますが.ごく少数ながらIII型アレルギー反応の臨床症状を示す場合もあり.IV型アレルギー反応も報告されています。 しかし.IV型アレルギー反応を引き起こすアレルゲンは.ほとんどの場合.インスリン製剤の添加物成分である。 著者は主にインスリン製剤によるI型アレルギー反応について述べています。
インスリン製剤によるI型アレルギー反応は.通常3〜6ヶ月の感作期がありますが.中にはインスリン投与後急速にアレルギーの臨床症状が現れる患者もいます。 これらの臨床症状は.他のタンパク質系注射剤アレルギーと同様であり.局所症状と全身症状に分けられる。 通常.インスリン注射後数分以内に発現し.ほとんどの患者は局所症状のみであるが.ごく少数の患者は全身症状を呈することがある。 局所症状は.主に注射部位を中心とした風状腫瘤の出現で.時に仮足や局所的な痒みを伴うことがあります。 全身症状には.蕁麻疹.喘息.アナフィラキシーが含まれます。 全身症状は稀ですが.発生した場合は生命を脅かす可能性があり.非常に深刻に受け止める必要があります。
インスリンアレルギーの診断と鑑別
インスリンアレルギーの診断
薬物アレルギーの診断には.アレルギー学の診断原則に基づき.詳細な病歴の聴取.in vivo試験.in vitro試験.疑わしい薬物の休薬などが必要です。 インスリンアレルギーの診断は.詳細な病歴.in vivo試験.in vitro試験.疑われる薬剤の休薬後の反応など.アレルギー学の診断原則に基づき行われます。 インスリンアレルギーの診断には.アレルギー体質かどうか.インスリン注射後にどのような臨床症状が現れるか.皮膚テスト.特異的IgE測定.インスリン注射停止後に患者の臨床症状が収まるかどうか.などが含まれます。
1.病歴：インスリンアレルギー患者の多くは.病歴からアレルギー体質であることがわかり.過去に様々な物質にアレルギーがあった。一方.インスリン注射後の臨床症状を詳細に収集・分析し.症状・徴候の出現.発症傾向.インスリン注射の時期などを把握する必要がある。
2.皮膚テスト：一般的に行われる皮膚テストは.皮内テストとプリックテストの2種類に分けられる。 穿刺検査はアレルギー疾患科で主に行われていますが.穿刺針や穿刺技術に特別な訓練が必要なため.一般病棟で行われることがほとんどです。 現在.インスリン製剤の種類が豊富なため.皮膚テストは診断だけでなく.減感作療法を行うインスリン製剤の選択にも有用である。 また.海外の文献では.多くのインスリン製剤の添加物成分が診断の補助として皮膚テストに使用できることが報告されていますが.中国では現在.それに対応する成熟したサンプルがなく.臨床に使用することはできません。
3.特異的 IgE 測定：可能であれば.血清中のインスリン特異的 IgE 濃度.フィセチン特異的 IgE 濃度を測定し.診断に役立てることができる。 インスリン製剤の添加物にアレルギーがある場合.上記の特異的IgE値は-一般的に-陰性となります。 血清総IgEが高くても.診断にはあまり役立たない。
4.中止後の反応：インスリン注射を中止した後.患者の臨床症状や徴候が収まるかどうかを観察することが重要である。 もちろん.注射後に症状が出現し.中止後に消失し.インスリンで再び同じ症状・徴候が出現した経緯があれば.診断の意義は大きくなりますが.特にアナフィラキシーの可能性がある全身症状のある患者さんは.インスリン再注入に十分な注意が必要です。
また.インスリンアレルギーのほかによく問題になるのが.臨床作業からインスリンアレルギーの診断をどのように除外するかということである。 中国の糖尿病患者の中には.インスリン療法に強い抵抗力を持ち.インスリン療法を強制された後.心理的な受け入れ難さから何らかの身体症状を発症し.自らを「アレルギー体質」と表現する人が少なからず存在します。 また.インスリン治療時に.たまたま他の物質（花粉など）に対するアレルギーがある患者さんもいます。
このような状態は.通常.以下のような特徴があります。
(1)徴候より症状が著しく多い.または徴候が全くない。
(2) 注射部位の局所的な反応はないが.全身的な症状がある。
(3)症状の発現とインスリン注射のタイミングとの関係は不明である。
このグループの患者さんの管理は.通常.関連するインスリン特異的IgE値を検査し.臨床症状と組み合わせて決定されますが.ほとんどの場合.十分な説明が必要です。 しかし.中にはインスリンアレルギーであることを確信されている患者様もいらっしゃいますので.その場合は.必要に応じて以下の検査を行います。
(1) 濃度の異なる数種類のインスリン液を設定し（原液を生理食塩水で希釈）.生理食塩水を別に用意し.番号をつける。
(2) 注射者と患者の二重盲検条件下で.調製した溶液を患者に皮下注射し.患者の不快感を観察・記録すること。
(3) 試験終了後.番号付けされた患者を「アンブラインド」し.患者の臨床成績と注入したインスリンの濃度との関係を分析することが可能である。
患者が極めて重篤な臨床症状を訴えている場合には.この検査を実施して同定を行うべきでないことに留意することが重要である。 また.このカテゴリーの患者の多くは.通常I型アレルギー反応に類似した訴え.すなわちインスリン注射後すぐに症状が現れるため.インスリンアレルギーの診断を除外するために.通常1日以内に検査を終了するが.患者の症状が遅延型アレルギー反応に類似している場合は.やはり慎重な観察・管理が必要である。
患者が呼吸困難などの生命に関わる症状を訴えたり.実際にアナフィラキシーを経験した場合は.まず非常に低濃度のインスリン液でパッチテストを行い.反応がなければ徐々に濃度を上げていき.元のインスリン液でパッチテストを行うようにします。 それでも対応する臨床症状がない場合は.上記の処置を試みてからにする。
インスリンアレルギーの管理
インスリンアレルギーの診断後.経口血糖降下剤による治療が可能な状態であれば.アレルゲンへの曝露を避けるという原則のもと.経口血糖降下剤への切り替えが望ましいとされています。 しかし.ほとんどの場合.インスリンによる治療は避けられないため.インスリンアレルギーの症状に耐えられない患者さんには.以下のような管理を考慮する必要があります。
ファーストライン治療
治療の第一ラインは.やはり減感作です。 減感作の適応は.インスリンを使用しなければならない患者さんで.インスリンアレルギーの症状に耐えられない方です。
従来の減感作療法では.一般的に原液を10-4～10-6に希釈したものを開始用量とし.その後15～30分ごとに徐々に濃度を上げて皮下注射する方法がとられています。 臨床上の便宜を図るため.一般に2回.5回.10回と順次増やし.1桁につき3つの濃度を試験する。 患者が反応した場合.投与量を上限または2番目のレベルに戻し.注射の間隔を広げます。その後.脱感作を成功させるために投与量の増加を抑えます。
セカンドライン治療
糖尿病の治療薬として.強力な血糖降下作用を持つグルカゴン様ペプチド（GLP-1）アナログなど.いくつかの新薬が発売されています。 また.血糖コントロール不良のためにインスリン治療が必要な患者には.エキセナチドやリラグルチドなどの経口血糖降下剤（またはジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤）との併用が試されることがある。 しかし.これらの薬剤は治療費が比較的高額です。
抗IgE抗体療法は.理論的にはインスリンアレルギーを含むすべてのI型反応に有効である。 国際的にも報告されていますが.リツキシマブとオマリズマブを順次投与する必要があり.非常に高価であるため.短期的には広く普及する見込みはありません。
サードライン治療
膵島細胞移植や膵臓移植は.すべての治療がうまくいかず.糖尿病の急性合併症を発症するリスクが高い場合の最終手段である場合があります。 一般的には.インスリン過敏症を合併した1型糖尿病患者において.減感作が完全に失敗し.ケトアシドーシスが再発した場合にのみ検討されます。
減感作の進歩
幅広い種類のインスリンアナログが入手可能になったことで.減感作療法に使用するインスリン製剤の選択肢が大幅に増えました。 インスリンアレルギーの主な原因は.高濃度製剤におけるインスリンの3次構造の変化であることから.インスリンの立体構造を変化させるアミノ酸の種類や順序の違いにより.まさにインスリンアナログがインスリン減感作療法に有効であると考えられます。 例外的に.インスリンアナログ製剤に変更してもアレルギー症状が出ない場合は.減感作の必要はない。しかし.実際には.たとえ皮膚テストが陰性であっても.通常は急いで治療量を直接使用するのではなく.減感作プロトコルに沿ってごく少量を開始し.その後.よく観察しながら臨床治療量まで急速に増量する（これは.概念的にはたちの悪いケースではない (これは概念的には脱感作ではありません）。
超短時間作用型インスリンアナログ製剤
超短時間作用型インスリンアナログの出現は.ヒトインスリンの高濃度製剤中にヘキサマーが生成され.皮膚に注射してから血中に十分に吸収されて血糖降下作用を発揮するまでに時間がかかるためである。 そのため.短時間作用型ヒトインスリン製剤の臨床使用にあたっては.食前15〜30分前に注射しなければならず.大変不便であった。 この問題を解決するために.ヒトインスリンのB鎖の28位のプロリン.29位のリジンの順番を変えたリジンインスリンや.B鎖の28位をメントールに変えて6量体を作りにくくし.より短時間で皮下に吸収されるインスリン製剤などの超短時間作用型ヒトインスリン類似薬が開発されました。 インスリンアナログの構造変化により.高濃度インスリンの免疫原性が低下し.減感作療法が成功する可能性が高くなると考えられます。 1996年にリゼルグインスリンが登場して以来.速効型インスリンアナログ製剤によるインスリンアレルギーの治療成功例が多数報告され.当院でも2004年から数例の治療成功例を経験しています。
超長時間作用型インスリンアナログ製剤
インスリン補充療法の理想的なモデルは.生理状態の基礎-食時モデルに近く.超短時間作用型インスリンアナログはより理想的に食時インスリン状況を模倣することができます。 基礎インスリン（エネルギー摂取がないときに生理的に身体に必要なインスリン）を模倣するという要求は.超長時間作用型インスリン類似体によるインスリンの一次構造の改変によっても成功裏に対処されている。 現在.臨床で使用されているのは.グラルギンインスリンとデタージェントインスリンで.臨床試験中のものはデグルデックインスリンである。 2000年以降.グラルギンインスリンによるインスリンアレルギー患者の治療成功の報告があり.当院からの報告もあります。 減感作療法の原則は.様々なインスリン製剤やインスリンアナログ製剤の皮膚テストに基づいて.最も局所反応の穏やかなものを選択することである。
減感作療法のもう一つの発展は.インスリンポンプの継続的な改良で.連続皮下インスリン注入法（CSII）がより便利な減感作療法の方法になってきたことです。 インスリンポンプの発明は.インスリン注射の生理的パターンを実現することの難しさと.ヒトのインスリン分泌を模倣するために皮下ポンプを使用することに基づいている。 これにより.血糖値の変動が大きい1型糖尿病患者の治療に不可欠な.ヒトのインスリン分泌パターンに限りなく近いポンプ速度の調整が可能になりました。
長年にわたり.インスリンポンプは小型で携帯可能な多機能機器に進化し.インスリンポンプの速度を微調整することで.ちょうどよい形の修正減感作療法を行うことができるようになったのです。 インスリンポンプは.ポンプの速度を調整することでインスリンの精密な微量放出を実現しているため.ポンプの速度を徐々に上げていくことは.注入するインスリンの量を徐々に増やしていくことと同じで.従来の減感作のための複数回の皮下注射と同じ結果を.より精密に達成することが可能です。 CSII技術による減感作の成功は1988年と早くから報告されており.当院でも多くの成功例がある。
私たちの経験では.日常的に使用されるシーケンシャルな手順です。
1.インスリン（原液を生理食塩水で1％に希釈）を0.01IU/hから基礎量としてポンピングし.1秒ごとに0.01Uずつポンピング速度を上げていく。
2.2日目.10倍に希釈したインスリン溶液を用い.送液インスリン量を0.25IU/hから1IU/h以上に増量。
3.3日目にインスリン製剤の原液をポンプで送り.基礎量は日中1IU/h.夜間0.5IU/hに設定できます。よく観察しながらインスリンポンプの一時基礎量機能（つまり一定期間一定のポンプ速度でインスリンを送ることをあらかじめ設定する機能）を使い.徐々に増量を続け.患者の反応を見てください。
4.4日目以降.インスリンポンプの食前高用量送液機能を作動させ.患者の反応を観察する。
5.患者の状態が安定したら.インスリンの皮下注射モードへの変更を試みることを検討する。
上記の治療中は.低血糖の発生に注意すること。
結論として，CSII法による脱感作は容易に実施でき，患者にとって苦痛が少ない。 海外では減感作に成功した後もインスリンポンプ治療を継続するのが一般的ですが.中国では経済的な要因から.ほとんどの患者さんが複数回のインスリン皮下注射による治療を必要とします。 以上.インスリンアレルギーの診断と治療は.臨床上非常に困難な問題である。 しかし.詳細な臨床観察.標的皮膚テスト.特異的IgE検査により.インスリン・アレルギーの患者さんでは.一般的に正しい診断が可能である。 患者さんの皮膚テストの結果に応じて.適切なインスリン製剤を選択し.必要に応じてCSII法を用いて減感作を行います。 減感作がうまくいかなかった患者さんには.第二選択の治療法を検討する必要があります。