結核の治療と予防の進歩
結核は数千年にわたり人類を悩ませてきたが.今日でも深刻な公衆衛生問題である。結核は.世界中で.すべての感染症を合わせたよりも多くの人を死亡させています。近年.多剤耐性結核やスーパー薬剤耐性菌の出現により.結核は再び「不治の病」となる恐れがあり.エイズの出現は世界の結核の流行を悪化させた。わが国政府はこの問題を非常に重視しており.結核の制圧を世界に対して厳粛に約束している。現在.我が国はインドを除く世界の22カ国の中で結核の負担が大きい国の一つである。
1980年代に入り.日米欧の先進国は.自国の結核の発生状況や治療状況を分析し.1920〜30年代に結核を撲滅すると発表しました。しかし.これらの国々の結核は撲滅されないばかりか.増加し.特に薬剤耐性結核の出現や結核の併発の増加により.結核の制御と撲滅はより困難になってきているのです。
I. 結核とは何か.結核菌が人体に感染すると発症するのか？
結核は.結核菌が感染した後.人体との相互作用によって引き起こされる病気です。結核にかからない髪や歯.爪などを除けば.体のどの部分でも結核にかかる可能性があります。現在.国民の3分の1以上が結核菌に感染しているが.ほとんどは発症せず.感染者のうち結核を発症するのは10％程度である。これは.感染菌の数.菌の毒性.変異菌.薬剤耐性菌.体の抵抗力.免疫力.他の病気と併発していないか.などの条件が関係しているのだそうです。
結核は約7～8割を占め.それ以外の部位に結核が発生することは比較的まれですが.複数の部位に重症の結核が発生する人はごく少数です。
感染するかしないか」というのは.通常.結核が感染するかしないかを指します。どんな感染症でも.その広がりには「感染源」「感染経路」「感受性の高い集団」という3つの条件が必要です。感染するのは喀痰塗抹抗酸菌が陽性の結核患者のみである。咳やくしゃみ.大きな声で話すことで.結核菌を鼻腔や口腔から体外に排出するのである。統計によると.未治療の喀痰陽性結核患者は.毎年少なくとも10〜15人の活動性結核患者に感染させることができるという。したがって.結核患者の早期発見が特に重要である。喀痰陽性の肺炎患者さんに抗結核療法を7〜14日間行うと.まだ菌を排泄しているにもかかわらず.菌の毒性が弱まり.菌の量が極めて早く減少するため.感染力がかなり弱まる.あるいは感染しなくなることが証明されているのだそうです。このことから.新しく発見された患者さんを治療することが.結核の予防と対策につながることがわかります。
結核の分類・型別（代表的なCT画像付き）
結核の分類・型別は.何度か大きな改良が加えられていますので.ここでは詳細は省き.現在の国の分類についてだけお話します。
1.一次性結核（Ⅰ型結核）。
結核菌が初めて人間の肺に侵入し.臨床症状を伴う病的変化を起こした後.一次結核と呼ばれます。一次結核は小児に多く.青少年では20％程度といわれています。近年.一次結核の発症年齢がシフトし.成人の一次結核が増加する傾向にある。一次結核には.一次症候群結核と気管支リンパ節結核があります。
初感染者の90％以上は無治療で自然治癒し.小児の発育・発達に影響を与えません。
当院では.小児結核専門病棟を設置しています。
2. 血液を媒介とする結核（Ⅱ型結核）
急性播種性肺結核（急性角化型結核）」の3種類があります。
亜急性播種性肺結核(亜急性角化肺結核)
慢性播種性結核（慢性角化型結核）
このタイプの結核は.臨床症状が重く.全身の重症結核や結核性髄膜炎に発展しやすいのが特徴です。急性播種性肺結核の臨床診断には.ルーチンに腰椎穿刺による検査を行い.必要に応じて頭蓋MRIを行い.髄膜炎症状のない結核性髄膜炎を検出する。
当院では結核性髄膜炎専門科を設置しています。
3.二次性結核(III型結核)
肺結核の90％を占める最も一般的なタイプで.具体的には次の4つのタイプがあります。
チーズ型肺炎
結核球形
気管支結核
慢性繊維性空洞型結核
当院では.呼吸器介入部門と集中治療結核部門を設置し.これらの患者さんの治療を行っています。
4.結核性胸膜炎(Ⅳ)
5.肺外結核(V)
III. 結核の診断方法
1.病歴の収集。
過去の病歴.接触歴.BCG接種歴とカード痕・カード跡の有無.過去の抗結核薬服用歴と服薬規定.中断するかどうか.治療経過などに注意する。
結核の徴候や症状は.時に非典型的であったり.全くないこともあり.健康診断や他の病気の診察で発見されることもあります。4分の1の患者さんでは.胸部X線検査で肺に石灰化した斑点が見つかりますが.これは少量の結核菌に何度も感染した結果.体の抵抗力が強くなって自然治癒してしまうのです。
2.ツベルクリン皮内反応
旧来のツベルクリン反応（OT）と結核菌純タンパク質誘導体（PPD）に分けられる。
価値評価：偽陽性と偽陰性があり.小児患者の強陽性には診断的意義があるが.成人の強陽性でも結核菌感染の証拠にしかならない。
3.DNA loop-mediated isothermal amplification (LAMP)新技法。
結核菌の検出には.喀痰塗抹抗酸菌染色法と喀痰培養法が一般的な臨床方法として用いられています。LAMP法は.簡便.特異的.高感度.迅速な新しい核酸遺伝子増幅検出技術である。
4.γ-インターフェロンリリースアッセイ（IGRAS）。
結核菌に初めて感染すると.人体には感作リンパ球が存在する。この感作リンパ球は.結核抗原に再びさらされると.速やかにエフェクターリンパ球に活性化され.高レベルのサイトカインを産生しますが.その中でも最も重要なサイトカインがγ-インターフェロンですので.γ-インターフェロンのレベルは診断として使用することができます。
γ-インターフェロン放出試験（IGRAS）には.主に全血ELISA法と酵素結合免疫スポット法（T SPOT-TB）の2つの方法があります。
現在.中国ではPPD皮膚検査液が不足しており.この検査法を代用することができるが.価格が高く.偽陰性.偽陽性が依然として存在する。
5.TB抗体とTBチップ.血沈検査。
6.結核枝状菌の検出。
喀痰.膿.体液.壊死組織塗抹抗酸菌染色検査と培養。
7.病理組織学的検査。
8.X線平膜検査。
9.胸部CT検査。
10.超音波検査。
11.骨と関節.頭蓋骨などのMRI検査。
12.気管支鏡検査。
13.胸腔鏡検査.腹腔鏡検査.縦隔鏡検査.その他。
14.開胸生検。
四.結核の治療方法と治療原則。
1.薬物療法。
2.インターベンション治療。
3.外科的治療。
4.免疫療法。
5.漢方治療。
6.五大原則を特に重視する結核治療
初発結核.再治療結核.薬剤耐性結核.バクテリオファージの排泄がある患者とない患者の間には.臨床的な違いがある。したがって.結核を治すためには.合理的な殺菌剤と用量.科学的な投薬方法.十分な治療コースだけでなく.定期的かつ早期に投薬する化学療法プログラムが必要である。
(11)早期であること 早期診断.早期治療はどんな病気でも重視され.特に結核は早期診断.早期治療.早期治療で組織の破壊と修復の困難を避けなければなりません。未病病院結核科 朱昴
② 併用すること。初回治療患者.再治療患者ともに薬剤の併用が必要である。薬物の併用は.2種類以上の薬物治療を併用する必要があり.薬物耐性の発生を回避または遅延させ.殺菌効果を向上させることができる。
適量：どのような病気の治療でも.薬には適量が必要である。これにより.体に有害な副作用をもたらすことなく.治療の目的を達成することができる。
4.規則性 結核菌は分裂周期が長く.成長・繁殖が遅いため殺菌が難しい頑固な菌なので.専門医の指導のもとで定期的に使用する必要があります。
⑤フルコース いわゆるフルコースとは.患者さんの状態に応じて医師が決定する化学療法レジメンを完了するために必要な期間で.1年または1年半がフルコースとなります。最低でも6ヶ月または10ヶ月以上とします。
V. 薬剤耐性結核
1.単剤耐性：結核菌が1種類の抗結核薬のみに対して耐性を持つことを指す。
2.多剤耐性：HまたはRおよび他の1つまたは複数の抗結核薬に対する結核菌の耐性を指す。
3.多剤耐性：他の抗結核薬を含む.または含まない.HとRの両方に対する結核菌の耐性を指す。
4.超薬剤耐性：H.R.アミノグリカンの少なくとも1つ.キノロン系の少なくとも1つの薬剤に対する結核菌の耐性を意味する。
VI。抗結核薬
1.イソニアジド
2.リファンピシンカプセルと注射薬
3.ストレプトマイシン
4.エチルアミノブタノール
5.p-アミノサリチル酸ナトリウム
6.エチルチオイソニコチンアミド及びプロピルチオイソニコチンアミド
7.アミノチオ尿素
8.シクロシリカ酸
9.カーリー毒素
10.カナトキシン
11.結核菌アクチノマイシン
12.ピラジナミド
13.フルオロキノロン系
14.リファマイシン系（リファペンチン.リファブチン）
15.イソニアジドパラアミノサリチル酸（結核クリアー）
16.抗結核薬化合物
17.ブチラミンカナトキシン
18.クロロフェノチアジン
19.β級アミド系抗生物質とβ級アミダーゼ阻害剤の併用療法
20.新型マクロライド
21.リナゾラミド
22.イミペネム/シスタチン
もちろん.まだ継続的に研究中の新薬もある。
七.抗結核薬の副作用と治療。
(A）一般的な副反応
1.胃腸の反応
2.電解質障害
3.肝毒性
4.耳毒性および前庭機能障害
5.ネフローゼ毒性
6.関節痛または筋肉痛
7.血液系障害
8.痙攣
9.末梢神経炎
10.視神経炎
11.精神症状
12.甲状腺障害
13.アレルギー反応
(B) 治療の原則
1.真剣に治療し.抗結核薬による副作用を監視する最高の予防を防止または深刻な副作用を避けるために.早期発見.タイムリーな診断と治療を達成するためにです。
2.副作用が軽度で.肝腎機能.血液.尿のルーチンに異常がない場合.対症療法が可能で.副作用をよく観察.検出しながら抗結核治療を継続し.必要に応じて専門医による補助薬剤療法.用量や治療計画の適切な調整を行う；ただし.抗結核薬の変更.副作用による治療中断の適応を厳格に制御することである。
高熱.発疹.皮膚黄色染.聴力変化.尿量低下.精神症状などの重篤な副作用は直ちに治療し.同時にすべての抗結核薬を中止し.入院させる必要があります。
言葉が不明瞭な乳幼児には.一般にエタンブトールやアミノグリコシド系抗菌薬は使用しない。18歳未満には.キノロン系抗菌薬を慎重に使用するか.使用しないようにする。
VIII. 結核の予防対策
結核の最も感染力が強い時期は発見と治療の前であり.感染源の早期発見と正しい適時治療に注意を払うことが.結核の予防と治療の最も重要な対策でもある。?
1.結核の主な予防対策は.次の3つ?
1.1 患者の早期発見とDOTSの実施 これは結核の感染源を直接コントロールするため.現在.結核の予防と対策として最も重要な対策である。この対策の成功の鍵は
①. 結核の症状がある人は.できるだけ早く地域の結核対策施設に行き.早期に診断を確定させる。
②. 治療を成功させる鍵は.治療の全コースを完了することであり.途中で投薬を中止することは.治療失敗だけでなく.薬剤耐性を獲得し.他の人を危険にさらすことになる。
1.2 BCG接種 BCGワクチンは.弱毒生ワクチンである。人為的な手段により.未感染者に発病の危険のない軽度の感染を起こさせ.結核に対する抵抗力を生じさせ.結核の発生を抑えることができる。結核の多い地域では.BCG接種は結核の予防にかなり有効で.特に結核性髄膜炎や角結核など.子どもの命にかかわるような重いタイプの結核の予防には有効です。BCG接種の主な対象は.新生児.乳児.小児です。BCG接種は「生まれて初めての注射」と呼ばれ.産院や産科で生まれた新生児には.生まれたらすぐに接種することが望ましいとされています。出生時に接種が間に合わなかった場合は.生後1年以内に地域の結核予防接種機関や他のBCG接種所で再接種を受ける必要があります。
1.3 すでに感染している人への予防的治療
抗結核薬による結核の予防は.すでに結核菌に感染している人には非常に有効である。わが国では感染率が高い場合.次のような特別なグループや重要な対象者に対しては.薬剤による予防を行うことで.結核の発生を抑えることができる。
①. ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染者。
②. ツベルクリン陽性の新感染性結核患者と密接な接触がある幼い子供と青年。
③. BCG ワクチンを接種しておらず，ツベルクリン反応が陽性の 5 歳未満の小児。
④. 糖尿病，ケイ肺病，副腎皮質ステロイドの長期投与及び免疫抑制療法を受けたツベルクリン陽性の患者。
⑤. 胸部X線写真で不活性結核病変を認め.抗結核治療を受けていない者。
⑥. ツベルクリン反応強陽性の者
IX. 結核菌陰性化に関する問題点 1．
1. 診断基準は？
(1) 結核の典型的な臨床症状および胸部X線症状を有するもの。
2.診断的抗結核治療が有効である。
臨床的に他の非結核性肺疾患を除外できる。
PPD（5IU） が強陽性で.血清抗結核抗体が陽性であること。
喀痰結核のPCR検査及びプローブ検査が陽性であること。
肺外病理組織検査で結核様病変が確認された場合。
(BALFで抗酸菌が検出されること。
(気管支または肺の病理組織学的検査で結核病変が確認された場合。
上記①～⑥のうち3項目.または⑦～⑧のうちいずれか1項目を満たすことで診断確定とする。
2. 中国における菌陰性結核の診断の現状
中国における結核の診断には.3つの診断基準が適用されている。
(1) 内科学における肺結核の診断基準。
(2）中国医師会結核分会が作成した「肺結核診断治療指針」と「中国結核分類」.（3）中華人民共和国衛生部が2008年1月16日に発表した肺結核の診断基準[5]です。
この3つの基準と.結核の診断と治療のためのガイドラインで特に策定された8つの菌陰性結核の診断基準にもかかわらず.これらの基準を結核の診断に実際に適用するには.多くの不可解な問題がある–菌陰性結核の診断の難しさ–特に.細菌検査や病理検査の結果が陽性でなかった患者には.このような問題がある。つまり.現在の結核の診断基準は.バチルス陰性結核の診断という課題を解決していないのです。
3. バチルス陰性」結核の診断が困難な理由
理論的には.どのような結核患者であっても.細菌学的・病理学的証拠を得ることが可能である。しかし.実際には多くの要因が診断に影響を及ぼしている。
社会経済状況の改善と健康保護に対する国民の意識の高まりにより.結核の典型的な臨床症状を呈する患者は少なくなっている。また.咳や痰が全く見られない患者さんもいます。
2.同一画像で異質な疾患を画像化することが非常に多くなっている。臨床医の結核に対する認識が低く.結核関連の検査が無視されている。
③ 臨床検体採取の熟練度が.レベルや地域の異なる病院間で大きく異なる。
患者・家族が侵襲的な検体採取を拒否・許可しない.剖検検体でさえも入手したいときに入手できない。
細菌検査が陽性であっても.結核とは限らない。(ペヤングでは非結核性喀痰の約5％が結核菌である）。
病理検査では.非典型的な所見や定義が難しい所見がしばしば見られる（例：慢性肉芽腫性炎症が報告されるなど）。
(7）診断的抗結核治療は有効であるが.少数ながら過剰診断があり.「有効な治療」の期間も患者によって異なる。
(8) 結核は他の病気と併発することがあり.肺感染症.肺がん.じん肺の併発が多い。一人の患者に複数の病気が併存している剖検報告もある。
私たちが求める良い診断法とは.実は絶対的な「ゴールドスタンダード」（すべての疾患を含む）ではなく.「正答率の高い」方法なのです。
4. 菌陰性結核の診断で避けるべきいくつかの問題点
結核を希少疾患として扱わないこと。
2 「診断AはBを除外する」という診断思考を避ける。何事にも量・質・確率の弁証法的関係がある。複数の疾患が併存していることはよくあることである。他の病気の診断が必ずしも結核の診断を除外するものではありません。同様に.結核と診断されたからといって.他の病気が除外されるわけでもない。
結核と診断されたからといって.他の病気が除外されるとは限らない ③ 確実でない悪性疾患の存在を確認するために.治る病気の治療を遅らせたり.放棄してはならない 短期間で治る病気.治るのに時間がかかる病気.治りにくい病気.治らない病気の診断検査と治療の順序に注意する。
X. 診断的抗結核治療の判断基準
1. 診断的抗結核治療を行うことができるのは.以下の場合である。
肺の炎症像＋肺結核の典型的な呼吸器・全身性の臨床症状で.他の疾患の病因・病理学的根拠が短期間に見いだせないもの ①肺の炎症像＋肺結核の典型的な呼吸器・全身性の臨床症状。
両上葉の後尖部.両下葉の後尖部.後基部に現れる多形性病変.多部位分布の典型的な肺結核のX線症状で.短期間に発見された他の疾患の病因や病理学的根拠を持たないもの。
肺の炎症像＋抗感染症療法が有効でない.あるいは不十分なもの。
肺病変の画像診断＋短期間に発見された他疾患の病因・病態的根拠のない非定型慢性炎症性病態。
5 肺病変の画像診断＋免疫学的根拠があり.抗結核治療歴がないもの。または結核治療歴があり.肺に新鮮な病変や病巣周囲の炎症性変化.新たな空洞が認められるもの（他疾患の病因や病理学的根拠が見つかったものも含む）。このうち.血球数の上昇.明らかな感染毒性発現.その他の病原根拠を有するものは.まず抗感染症療法を行う)
2. 診断的抗結核治療期間に関する提案
結核患者の多くは治療開始後1週間以内に症状が著明に変化し.胸部X線写真の著明な改善には通常1～2カ月を要します。しかし.ヒルシュスプルング様反応がある場合は.2〜3ヶ月間有意な改善が見られないこともあり.3ヶ月を過ぎても有意な改善が見られない患者も少なからず存在します。したがって，診断的抗結核治療の期間は2ヶ月とし，ヒルシュスプルング様反応の場合は4ヶ月に延長することが望ましい。
XI．結核治療に関する問題点
1. 結核患者の治療を行うすべての開業医は.極めて重要な公衆衛生上の責任を負っている。この任務を遂行するために.開業医は適切な治療レジメンを提供できるだけでなく.レジメンに対する患者のコンプライアンスを評価し改善する能力も必要である。患者がプロトコルを遵守するように努めることで.開業医は治療を完遂することができる。
2. すべての未治療患者（HIV感染者を含む）は.高いバイオアベイラビリティが知られている国際的に認められた第一選択薬のレジメンで治療されるべきである。初期段階は.イソニアジド.リファンピン.ピラジナミド.エタンブトールによる2ヶ月間の治療が望ましい。望ましい継続レジメンは.イソニアジドとリファンピシンの4ヶ月コースである。このレジメンが患者のコンプライアンスに影響する場合は.継続期間中にイソニアジドとエタンブトールを6ヶ月間投与することも選択肢となるが.このレジメンは.特にHIVに重複感染している患者では.失敗や再発の割合が高くなる。抗結核薬の使用は.国際的な勧告と一致させる必要がある。2剤（イソニアジド.リファンピシン）.3剤（イソニアジド.リファンピシン.ピラジナミド）.4剤（イソニアジド.リファンピシン.ピラジナミド.エタンブトール）固定併用薬の処方が.特にバイオアベイラビリティーの測定がない場合は強く推奨されています。
3. アドヒアランスを改善し評価するために.患者のニーズを満たし.医師と患者の相互尊重に基づいた治療管理への患者中心のアプローチをすべての患者に拡大する必要がある。監督と支援は性別や年齢に関係なく行われ.患者のカウンセリングや教育など.包括的で効果的な介入と支援サービスが利用されるべきです。患者中心の戦略は.治療へのアドヒアランスを評価・改善し.アドヒアランスが損なわれた場合に調整するための方策に焦点を当てる。これらの手段は.各患者に合わせて調整され.患者と医師の両方が受け入れる必要があります。これらの対策には.患者と医療制度に受け入れられる責任ある医療従事者による患者への直接の問診（治療DOTの直接観察）が含まれます。
4. すべての患者は.結核患者の診断を最適に評価するために.初期段階（2ヶ月）.5月末.治療終了時にそれぞれ少なくとも2回の喀痰塗抹顕微鏡検査を行い.治療効果をモニターすること。
5. 5. 薬剤の使用状況.細菌学的フィードバック.副作用に関する記録を.すべての患者について書面で保存すること。
6. 6. HIVの感染率が高く.結核とHIVが共存する地域では.すべての結核患者に対するHIVカウンセリングと検査をルーチンの管理プログラムとして行うべきである。
7. 7. HIVに感染しているすべての結核患者は.結核治療の過程で抗レトロウイルス療法の必要性を判断するために評価する必要がある。治療の適応となった患者には.適宜.抗レトロウイルス療法を行うべきである。
8. 8. 治療歴.薬剤耐性株への曝露.地域社会における薬剤耐性株の蔓延状況などに基づき.患者の耐性に関するすべての評価を得ること。治療失敗例や慢性拒絶反応例については.薬剤耐性を評価する。薬剤耐性を獲得したと思われる患者に対しては.イソニアジド.リファンピン.エタンブトールの薬剤感受性試験をできるだけ早く実施すること。
9. 薬剤耐性株［特に多剤耐性（MDR）株］に感染した結核患者は.第二選択抗結核薬で治療すること。