[概要】黄体機能不全は産婦人科の臨床において比較的よく見られる問題であり，不妊症，早期流産，周期短縮，月経前出血，甲状腺機能異常，高プロラクチン血症，生殖補助技術による排卵促進療法などと関連すると考えられている。黄体機能不全の診断は未だ信頼できる手段がないことから.黄体形成の理論や臨床に基づいた経験的な治療がほとんどである。今回は.黄体機能不全と黄体支持に関する臨床的な問題点について解説します。 黄体欠損症は黄体期欠損症（LPD）とも呼ばれ.臨床上よく見られる問題である。1960年代の臨床観察と動物実験により.黄体機能不全は黄体期の短縮.プロゲステロン濃度の低下.黄体出血を引き起こし.胚の着床を困難にし妊娠に影響を与える.あるいは流産.不妊症になることが明らかになりました。[qw1]しかし.20年以上の臨床研究と実践を経て.黄体欠損症と黄体支持治療については.まだ多くの論争がある[1].本稿では.黄体欠損症と黄体支持に関する臨床上の問題について.定義.診断から治療まで論じたい。 I. 黄体欠損の定義 黄体欠損は1949年にJones GEによって早くも報告され.特に1971年にCsapo AIが黄体を手術で除去した患者は妊娠を維持できないと報告して以来.早期妊娠維持におけるその重要性が明らかとなっている。 黄体機能不全とは.ほとんどの文献において.患者の黄体期におけるプロゲステロン産生量が減少し.子宮内膜の分泌期機能を維持するのに不十分なため.胚の着床や成長に影響を与える現象と考えられている。[O2】黄体期のプロゲステロン分泌の不足は.患者の視床下部GnRH分泌の異常と関連している可能性がある。実際.黄体はプロゲステロンだけでなくエストロゲンも分泌しており.エストロゲンも妊娠初期の維持に重要と考えられるため.プロゲステロン分泌不全.エストロゲン分泌不全に加えて黄体機能不全を考慮する必要がある。さらに.末梢血中プロゲステロン濃度が正常で.子宮内膜自体にエストロゲンとプロゲステロンの受容体異常があり.子宮内膜の分泌相の機能が不十分であっても.これを受容体レベルの黄体機能不全と考える著者もいます。また.子宮内膜リンパ球の表面にプロゲステロン誘導遮断因子（PIBF, Progesterone Induced Blocking Factor）が存在しないこと.さらには関連サイトカインの異常を子宮内膜の局所的な黄体期機能異常とする著者もいます。 黄体機能不全の診断 正常な黄体機能が妊娠初期維持に重要であることは論を待たないが.黄体機能不全の臨床診断には賛否両論がある。臨床では.黄体機能不全の診断法として.基礎体温の測定.子宮内膜の側相の観察.排卵後のプロゲステロンホルモンの測定の3つがよく使われます。 基礎体温の測定方法は.正常な黄体期が12〜14日とされていることから導き出されたもので.12日よりも短い場合は通常.黄体機能不全と診断される。しかし.基礎体温からでは排卵日を特定できないことが多いため.黄体期の長さを判断することが難しくなってしまいます。もちろん.LHの測定は排卵日の判断に役立ちますし.黄体期の長さをより正確に把握することができます。しかし.健康な女性では黄体期が12日よりも短くなることがあるので注意が必要です。 末梢血中のプロゲステロン値も黄体機能の指標と考えられています。妊娠していない周期では.通常排卵後6〜8日でプロゲステロン値はピークに達しますが.プロゲステロンの産生はLHパルスの影響を受け.90分間に8回も変動することもあり.1回の採血で得られるプロゲステロン値は必ずしも黄体機能不全の絶対基準とは言えません。そのため.黄体機能不全の診断には.黄体中期プロゲステロン値が10ng/ml未満.あるいは黄体期3回のプロゲステロン値の合計が30ng/ml未満が推奨されていますが[2].この見解は広く受け入れられているわけではありません。また.黄体期のプロゲステロン値の変動幅が大きいため.正常女性の黄体期のプロゲステロン値の絶対的な基準を決めることや.排卵後の正常女性のプロゲステロン値変化の標準特性を説明することが困難であったためである[2]。[O4】また.一度妊娠を獲得すると.胚から分泌されるHCGによって妊娠黄体が刺激されるため.この時のプロゲステロンは胚の生存にしか対応できず【O5】.抗胎化の必要性を示す指標としては使用できない。 かつては子宮内膜の生検による子宮内膜分泌相の病理学的観察が黄体機能不全の診断のゴールドスタンダードとされ.通常2日以上の差があれば黄体機能不全の診断になるとされていた。しかし.近年.前向き二重盲検無作為化比較試験により.子宮内膜の病理組織学的解析もまた.決定的な診断法ではないことが判明した。2004年には.不妊症・不育症の分野で.同一患者の周期間.観察者間.O6間の診断的子宮内膜生検病理観察を報告したRCT研究がいくつか発表された[3]。[3].子宮内膜生検の病理所見と不妊症の既往との関連性を認めない研究[O7] [4]がある。これらの報告結果はいずれも.不妊症や黄体機能不全の診断における子宮内膜病理組織生検所見の意義に疑問を投げかけるものである。子宮内膜病理組織学的診断の不確実性を考慮し.最近の黄体期における子宮内膜の受容性に関する研究では.分子マーカーに焦点が当てられており［5］.これらの分子マーカーが黄体欠損の診断につながることも期待されたが.これらの分子マーカーはまだ研究段階にあり.決定的で信頼できる結論には至ってないのが実情である。 III. 黄体欠損の治療法 黄体欠損の臨床診断手段から得られる結果が確定していないため.黄体欠損の患者に対する黄体支援治療は.現在.ほとんどが経験的なものである。黄体機能不全は.不妊症.早期流産.短周期.月経前出血.神経性食欲不振症.飢餓.過度の運動.ストレス.肥満.子宮内膜症.高齢.甲状腺機能異常.高プロラクチン血症.排卵や生殖補助技術.PCOSなどと関連があると考えられている。[qw8] したがって.経験的治療は2つのソースから導かれます。1つは.甲状腺機能異常や高プロラクチン血症がLH分泌に影響を与える下垂体下部機能の異常.低ゴナドトロピン性無月経患者におけるLH分泌不全などの黄体機能不全の異常または疾患がすでに比較的明確に存在することです。第二に，多数の臨床観察研究が，黄体サポートが妊娠転帰の改善に役立つことを示唆しており，原因不明の再発流産を繰り返す患者 [6] や生殖補助技術による治療を受けた患者などの集団における黄体機能不全の存在について推測するきっかけとなっている． 生殖補助技術治療後の患者に黄体機能不全が存在する理由としては.現在.第一に.GnRHアゴニストおよびアンタゴニストを含むダウンレギュレーション薬の使用により.LH分泌のレベルおよび頻度に影響を与え.プロゲステロンの分泌異常となること.第二に.排卵促進後の高いエストロゲンレベルの負のフィードバックがLH分泌に影響し.黄体機能不全に至ることが考えられている。しかし.排卵促進剤であるクロミフェンを用いた子宮内人工授精周期では黄体機能に影響がなかったという文献があり［7］.この研究ではクロミフェン排卵促進後の平均エストロゲン値が低かったことが関係していると推定されます。 黄体支援のための主な薬剤には.HCG.プロゲステロン.エストロゲンがある。臨床観察によると.排卵促進は黄体機能不全の患者の治療に役立つようですが.その治療効果が複数の卵胞の発育に由来するのか.卵自体の質の向上に由来するのかは.まだ不明です。 プロゲステロンには.経口剤.筋肉内投与剤.膣外投与剤があります。経口プロゲステロン製剤は経口的に吸収されるが.利用度は低く.一般に.より控えめに使用される。経口微粉末プロゲステロンは1980年代後半にIVF-ETの黄体サポートに使用され.その後の研究で.経口微粉末プロゲステロンはホルモンの生物活性を低下させ.妊娠成績が若干悪くなることが判明しました。また.早発性卵巣不全の患者への経口微粉末プロゲステロンは内分泌相の転換があまり顕著でなかった。ジドロゲステロンは天然プロゲステロンのトランス構造であり.天然プロゲステロンよりも経口吸収・利用率が有意に高いが.末梢血薬物濃度の検出が困難である。一方.dydrogesteroneは1987年にIVF-ETの刺激サイクルにおける黄体サポートとして初めて報告され.経口投与により期待通りのエンドソーム分泌相変換が達成された。筋肉内投与製剤の溶媒は油であり.筋肉内に吸収されにくく.硬い結節を形成しやすい。1985年 Leetonらは.体外受精および胚移植（IVF-ET）刺激周期の黄体期を延長するために.プロゲステロン50mgの筋肉内投与を行うことを初めて明らかにした。黄体期。文献によると.50-100mg/日の強心性プロゲステロンでIVF-ETの妊娠転帰に差はないと報告されています。プロゲステロン筋注の一般的な副作用は注射部位の痛み.発疹.炎症.浮腫であり.稀な副作用として好酸球性肺炎やリポフスチン症があります[8]。これに対し.腟式製剤は吸収・利用がよく.徐々に臨床で広く使われるようになってきています。膣ルートで使用されるプロゲステロンは肝臓で代謝されず.膣（子宮）初回通過効果があるため.子宮の局所濃度が高く.広く使用されています。また.直腸ルートでプロゲステロンを使用する学者もおり.50-100mgの舌下投与.経口投与.膣投与.直腸投与による血清プロゲステロン濃度を比較すると.最初の8時間の血清プロゲステロン濃度は他の投与方法の2倍であることに注目する必要があります。他の投与方法によるプロスペクティブ・コントロールスタディの結果は.大規模サンプルでは不足している。 黄体期におけるHCGの添加は黄体機能不全を救済することができ.1980年代以降.標準的な黄体サポート薬として使用されている。しかし.エストロゲン濃度が2500〜2700pg/ml以上.あるいは卵胞数が10以上では.卵巣過剰刺激を誘発しやすいため.HCGを黄体サポートに用いるには注意が必要である。 黄体はプロゲステロンとエストロゲンという2つの重要なホルモンを産生するため.胚の着床におけるプロゲステロンの役割は比較的よく理解されていますが.黄体サポートにおけるエストロゲンの役割は不明です。1993年以降.体外受精-胚移植刺激サイクルにエストロゲンを追加することが妊娠率向上に有効であることを確認する前向き臨床研究が次々と行われています。しかし.エストロゲンの添加の有無.添加のタイミングや量についてはまだ論争があります[9]。 また.GnRHのアゴニストを黄体サポートに使用することを報告する文献も少量ありますが.広く受け入れられ使用されているわけではありません。子宮内膜受容体分子マーカーの研究成果から.黄体支援のためにcolony cell stimulating factor.インターロイキンや免疫細胞.成長ホルモンなどを子宮腔内に局所的あるいは全身的に塗布する方法も報告されているが.これらの方法はプロゲステロンの使用ほど有効ではないようである[10]。 以上.黄体機能不全の臨床診断と治療については.事実関係が明確であり参考になるが.不明確なデータや報告もあり.より深く検討する必要がある。