女性の性腺機能低下症（HH）は.視床下部または下垂体に疾患があり.その結果.卵巣機能が低下する疾患群である。エストロゲンとプロゲステロンの補充療法は.女性の第二次性徴と人工月経周期の発達を促進し維持することができます。不妊治療が必要な患者さんには.ゴナドトロピン放出ホルモンやゴナドトロピンの補充により.卵胞の発育.排卵.そして妊娠を誘発することができます。この記事では.HHの女性における排卵誘発療法の経過に焦点を当てます。 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（HH）とは.先天性あるいは後天性の要因により.視床下部あるいは下垂体において性腺刺激ホルモン（GnRH）あるいは黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）の濃度が低下した状態をいいます。主な症状は.第二次性徴の完全または部分的な欠如.性腺機能低下症.無月経.不妊症などです。 先天性HHは特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（IHH）とも呼ばれ.ほとんどの研究はIHHの真の原因は遺伝子変異に関係していると考えています。IHH（正常性特発性性腺刺激ホルモン分泌不全症.nIHH）の全体の発症率は約l/（10万～1010万）.男女比は約5：1です。女性のHHの治療は.女性固有の生理的サイクルのため.男性の治療とは異なります。 (1) 第二次性徴の促進・維持 外因性エストロゲンとプロゲスチンの補充は.思春期前の女性の二次性徴の発達を促進するために使用することができます。まず低用量エストロゲンで乳房の発育を促進し.子宮の肥大と子宮内膜の過形成を誘導し.その後プロゲスチンを順次投与して人工的な周期を形成させる。エストロゲンとプロゲスチンの併用療法は.女性の第二次性徴を促進・維持するだけでなく.患者さんの骨密度の増加にも有効です。 (2)排卵誘発。妊孕性が要求される場合には.GnRHパルス注入とゴナドトロピン（LH.FSH）の外用注射の両方を含む排卵誘発が必要である。女性の場合.月経周期ごとに性ホルモンの分泌頻度や大きさが異なるのに対し.男性の場合は比較的一定の頻度と大きさで性ホルモンが分泌されるため.男性に対する不妊治療と比較して.女性に対する排卵誘発療法は特殊なものとなっています。 ゴナドトロピンによる排卵誘発療法 ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）とLHはBサブユニットが似ており.LH受容体に結合してLH様作用を発揮する。尿中ゴナドトロピン（hMG）は.閉経した女性の尿から抽出したゴナドトロピンで.FSHとLHという二つの生理活性成分（1：1）を含み.そのうちFSHは卵胞の発育促進を主成分としています。女性の排卵誘発に使用する場合.hMGは通常.低用量（37.5IU/d筋肉内）から開始し.後に超音波で卵胞の発育を観察しながら調節します（75～150IU/d）。 理想的には.単一の優性卵胞のみを誘発することである。利き卵胞が18mm以上の場合は.hCC（5,000～10,000IUを筋肉内投与）または遺伝子組み換えhCG（thCG.250μg皮下投与）または遺伝子組み換えヒトLH（thLH.25,000～30,000IUを筋肉内投与）により排卵誘発を行うことができます。排卵後の黄体機能はhCGを1-2回投与（1500-25001U/3-4日）することで維持される。このレジメンを6サイクル行った場合の累積妊娠率（生存率解析）は89％である。重症卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の発生率は約1％.多胎妊娠の発生率は30％と高い。rhLHとrhFSHは遺伝子工学技術により合成された高純度のゴナドトロピン製剤で.特異性が高い.副作用が少ない.生体内で抗体ができにくい.作用時間が長いという利点がある。 近年.thFSHは卵胞の発育を促進するが.卵巣を刺激して十分なエストラジオールを産生させることはできないとされているが.75IUthLHと150IUthFSHでは満足な卵胞発育（直径18mm以上）が得られることから.LHも卵胞の発育に重要な役割を担っていることが示唆される。 Kaufmannらの研究では.高用量hCGを用いた排卵誘発により.満足のいく妊娠結果が得られたが.多胎妊娠のリスク（1治療周期あたり18 010件の妊娠.うち26％が多胎妊娠）と軽度から中等度のOHSSが7.9％に見られた。Kaufmannらの研究では.女性HH患者31名にrhLH（75IU）とrhFSH（75-225IU）を同時に投与し.合計54回の治療を行いました。27 例（87.1%）で満足な卵胞発育が得られ.そのうち 20 例（74.1%）で妊娠し.16 例（59.3%）で臨床妊娠を維持することに成功し ました。CnRHパルスポンプ療法 正常な女性では.視床下部からGnRHがパルス状に分泌され.下垂体に作用してゴナドトロピン（LH.FSH）を分泌し.月経周期の各期でLH.FSHのレベルが変動している。GnRHパルスの頻度が速い（60分未満）ほど下垂体からのLH分泌が多く.CnRHパルスの頻度が遅い（120-180分以上）ほど下垂体からのFSH分泌が多くなります。 卵胞期初期では.CnRHのパルス頻度は1/120-1/90分程度で.FSHの分泌が優位であり.エストラジオールとインヒビンの濃度は低い状態です。排卵後.卵巣からは主にプロゲステロンが分泌され.視床下部のオピオイド活性が上昇しGnRHパルス分泌が遅くなり（1/5〜1/3時間）.下垂体のFSH合成を促進し.黄体分泌のエストラジオールやインビンがFSH放出を抑制するのでFSH予備軍が増加することになります。 受胎が成立しなければ.黄体は萎縮してエストラジオール.インヒビン.プロゲステロンの濃度が低下し.FSHの負のフィードバック抑制が弱まり.貯蔵されているFSHの放出が増加する。プロゲステロンレベルが低下すると.GnRHパルスの頻度が徐々に加速され.次の月経周期が開始されます。したがって.視床下部病変によるHH患者においては.GnRHパルス注入療法が最も生理的な状態に近いといえます。いくつかの研究により.GnRHパルス注入療法はHHの女性において排卵を成功させ.妊娠まで導くことができますが.それは下垂体機能がある程度ある患者においてのみです。 1990年にFDAは.視床下部性無月経の患者における排卵誘発のためのGnRHパルス注入の使用を承認し.このテーマについて多くの研究が行われてきました。理論的には.女性のHH患者は月経周期に応じてパルス注入の頻度と量を調整する必要があり.月経を経験するためにパルス注入を中断することもあります。 Maninらの研究では.女性のHH患者（nIHH.Kallmann症候群.視床下部性無月経を含む）に対して.正常な女性の月経周期におけるCnRHの生理的分泌パターンに基づいた頻度でGnRHを静脈内パルス注入することにより排卵を誘発した：最初の週のGnRH分泌頻度は約1/90分.女性の卵胞期初期を模擬して.主にFSH分泌を促進させる。2 週目には頻度を 1/60 分に上げ.内因性 LH のピークを作り排卵を促す。月経が始まり次の周期まで。 75ng/kg（約3-4μg）のGnRHのパルス投与により.正常女性と同様のエストラジオールおよびプロゲステロン値が得られ.排卵率は95％である。反応が不十分な患者では.パルス投与量を増やしても排卵を誘発することができる。治療終了または妊娠を補正した生命表解析では.21人の患者の治療6サイクルの累積妊娠率は94％（正常な女性の累積妊娠率は6ヶ月で約80％）で.多胎妊娠は1例のみでした。 Abelらは.上記と同様のGnRHパルス注入を行った女性IHH患者37例をレトロスペクティブに分析し.最初の治療サイクルでの排卵率は60％であり.治療サイクルが長くなったりパルス投与量が増えたりすると全体で86％に増加することを示しました。 生理的頻度の調整とモニタリングの複雑さを考慮し.90分または60nunの固定GnRHパルス周期でも満足な排卵率を達成した著者もいます。妊娠率は33％と高率であった。 中国では.Sun Shuyueらが6人のIHH女性に対し.GnRHパルス（Gonarelin）を皮下投与し.パルス周期90分.初期パルス量10μgで固定し.その後LHとFSHレベルに応じて用量調節を行いました。投与24週目に.子宮と卵巣の大きさの有意な増加.子宮内膜の肥厚.直径10mm以上の卵胞が優占する卵胞数の増加が観察されました。5 名に規則的な月経周期による月経が認められました。GnRH パルスによる下垂体からの LH.FSH 分泌の正の調節に加え.標的臓器から分泌されるホルモンの負のフィードバックによっても調節されると考えられている。 現在までのところ.固定周波数と生理的周波数のCnRHパルスを投与したHH女性における排卵率.妊娠率.卵巣刺激と多胎妊娠の発生率の比較は結論が出ておらず.大規模ランダム化比較試験の結果によって検証する必要があります。フランスの24施設でGnRHパルスポンプによる治療を受けた女性HH患者283人のレトロスペクティブ分析では.GnRHパルス注入1サイクルあたりの妊娠の可能性は約25％で.妊娠に必要な治療サイクルの平均回数は2.8回であることが示唆されている。また.GnRHパルスポンプ治療後の多胎妊娠の発生率は8.8％であり.重度のOHSSは認められませんでした。GnRH パルス治療の増量は.GnRH 受容体遺伝子変異を有する患者にも有効であった。Abel らは.IHH の女性における GnRH パルス注入（生理的頻度を模倣）の効果は.GnRHR. PROKR2.FGFR1 と.患者の遺伝子型に関係しているかもしれないと結論付けている。PROKR2 と FGFR1 の変異は効果が低いが.CnRH パルスの投与量を増やすことで.正常な排卵を達成することができた。 GnRHパルスの投与方法の選択については.ゴナドトロピンのピーク発現が早く.ベースライン値への低下が早い静脈内投与は排卵率が高く.皮下投与は吸収が遅く.ゴナドトロピンの上昇・下降が遅いため静脈内投与より簡便で.感染の発生も少ないとされています。現在では.患者の利便性を考慮して皮下投与が行われ.排卵が誘発されない場合は静脈内投与が代わりに行われています。 排卵誘発方法の違いによる比較 女性HH患者の排卵誘発において.外因性ゴナドトロピン注射とGnRHパルス注入は満足のいく排卵率と妊娠率を示しています。 Martinらは女性HH患者の排卵誘発に外因性ゴナドトロピン補充とCnRHパルス注入を適用し.両群とも1周期あたりの患者あたりの排卵率および妊娠率はほぼ同じであったが.治療6周期後の累積妊娠確率は生命表解析により前者の方法（720/0）が後者の方法（96％）より低いことが示された。多胎妊娠の発生率はゴナドトロピン投与群の方がCnRHパルス注入群より高く（14.8％対8.3％）.重度のOHSSは発生しなかったものの.多卵胞化や卵巣肥大.ホルモン値の上昇などが顕著に認められました。 近年.医療の向上に伴い.HHの発見率は徐々に高まってきています。また.男性および女性のHH患者における妊孕性のニーズも高まっている。女性の固有周期におけるホルモンレベルの調節が複雑であるため.女性HHの治療はより困難なものとなっています。 1. 外因性エストロゲンとプロゲスチンの補充は.女性の第二次性徴の発達を促進し維持することができますが.排卵を助けるものではありません。外因性ゴナドトロピン注射は.女性HH患者の排卵誘発に非常に成功していますが.多胎妊娠や卵巣過剰刺激の発生率はそれに応じて増加しています。 2. GnRHパルスポンプ療法は.下垂体機能が一定のHH患者の生理状態に近く.内因性ゴナドトロピンとエストロゲン.プロゲステロンの産生を促進し.正常女性と同様のフィードバック機構を確立し.生理状態を模擬して排卵誘発を行い.副作用の発現を最小限に抑えることができる。 生理的状態に近い投与でも固定頻度投与でも良好な排卵率と妊娠率が得られていますが.両者の治療成績への影響については.大規模な無作為化比較試験でさらに比較検討する必要があります。 従来のGnRH投与にうまく反応しない患者の中には.パルス投与量を増やしても排卵が誘発される場合があります。したがって.GnRHパルスポンプ療法は.下垂体機能が基本的に正常で.不妊治療の必要な女性HH患者にとって好ましいと考えられる。技術的な問題が限られている場合.または重度の下垂体機能低下症がある場合は.外因性注射ゴナドトロピン療法を検討することができる。