高血圧は.複数の心血管危険因子の有無にかかわらず.血圧の上昇が主な臨床症状となる心血管症候群であり.様々な心血管疾患および脳血管疾患の最も重要な原因および危険因子である。 現在の研究では.高血圧の病態は主に神経機構.腎機構.ホルモン機構.血管機構.インスリン抵抗性などの側面を含んでいることが分かっています[1]。1970年にEbringerとDoyle[2]は.高血圧患者の30％が血清免疫グロブリン値の著しい上昇を伴うことを発見しています。 近年.高血圧症は免疫機能の異常を伴うことが多く.高血圧性合併症の発症・進展に免疫因子が関与していることが多くの研究により明らかにされています。 本稿の目的は.高血圧と制御性T細胞との関係について簡単にレビューすることである。 1. Tリンパ球サブセット T細胞は.免疫反応における機能によっていくつかのサブセットに分けられる：細胞傷害性T細胞は.標的細胞を殺す機能を持ち.主な表面マーカーはCD8で.キラーT細胞とも呼ばれる；ヘルパーT細胞は.免疫反応において中間的な役割を果たす：増殖して広がり.直接免疫反応を引き起こす他のタイプの免疫細胞を活性化することができ.主な表面マーカーは次の通り。 CD4; 調節性/抑制性T細胞は.通常.自己寛容を維持し.過剰な免疫反応を回避することにより.身体の免疫反応を調節する役割を担っています。 制御性/抑制性T細胞には様々な種類があり.最も研究されているのはCD4+CD25+ T細胞.リンパカインを放出する機能を持つエフェクターT細胞.特定の抗原刺激を記憶する機能を持つメモリーT細胞（Tm）.IV型メタプラスティック反応に関与する機能を持つ遅延型メタプラスティックT細胞（Td）.ThおよびTsに作用し免疫効果を増幅する機能を持つ増幅型T細胞（Ta）である。 天然T細胞の役割.それらと抗原接触はエフェクターT細胞とメモリーT細胞に分化する。 2.制御性T細胞 2.1 制御性T細胞の分類 制御性T細胞は.CD4+CD25+ Tregを中心とした天然型制御性T細胞（nTreg）と.少量の抗原や免疫抑制サイトカインによって誘導された末梢性のナイーブT細胞から発生する誘導型適応制御性T細胞（aTregまたはiTreg）に分けられる。 主にIL-10やTGF-βを分泌し.負の免疫調節の役割を担うTr1.Th3などの細胞.主に人体のCD+8 CD-28 Tリンパ球に由来するCD+8制御性T細胞.T細胞受容体TCRαβを発現するほか.NK細胞というユニークなαβT細胞群であるNKT細胞（Natural killer T cell）が含まれます。 最も重要な亜集団はCD4+CD25+Tregであり.負の制御機能を持つため.自己免疫寛容と免疫恒常性の維持に役割を果たす。 Tregの特徴的なマーカーは.Tregの表現型と機能を制御する最も重要な転写因子FoxP3であり[4].CD4+Tリンパ球の制御性Tリンパ球への変換に影響を与える。 TregはT細胞を抑制するだけでなく.樹状細胞やマクロファージも抑制することができます[5]。 Tregの作用機序としては.細胞傷害性T細胞を介した抗原など様々なものがあるが.制御性Tリンパ球は主にIL-10やTGF-βを介して抗炎症作用を発揮する。 Tregの作用機序としては.（1）共刺激因子CD80.CD86の発現抑制が樹状細胞の成熟と機能に影響する.などが確認されている。 (2) IL-10やTGF-βなどの抑制性サイトカインの産生[6]。 (3) グランザイムB経路とパーフォリン経路で他の免疫細胞を殺傷する。 また.細胞外ATPによって生成されるアデノシンは.IL-6の発現を抑制し.TGF-βの分泌を促進することで[7].エフェクターT細胞の産生を抑制し.Tregの増殖を促進すると考えられるようになりました。 3.高血圧症における制御性Tリンパ球の役割 制御性T細胞の数や機能の異常によって引き起こされる免疫監視の不調は.炎症の発生や進行に寄与すると考えられ.これが高血圧症における制御性T細胞の関与の病態生理である。 高血圧に対する炎症反応に及ぼす遺伝的要因の影響を調べるため[8].Cowleyらは.正常血圧のBrownNorwayラットの第2染色体を高血圧の遺伝的素因を持つSSラットに導入する染色体置換ラットを研究しました[9]。 第2染色体には様々な炎症性遺伝子（vascular cell adhesion molecule-1.IL-2.IL-6.VCM-1）が存在しています。 受容体.線維芽細胞増殖因子2.アンジオテンシンAT1b受容体）[10]。 その結果.SSBN2ラットの血中ではCD4+CD25+およびCD8+CD25+リンパ球とその発現産物Foxp3が増加し.Dahl SSラットの血中にはIL-10だけでなくFoxP3bの低レベル制御性T細胞発現が検出された。Dahl SSラットでは炎症反応の上昇を伴い.血管の再形成と機能不全が生じていることがわかった。 血管の炎症反応の結果.Dahl SSラットは染色体置換ラットよりもIL-1.IL-2.IL-6.TGF-βなどの炎症性サイトカインを過剰に産生した。したがって.染色体2依存の抗炎症性と炎症性.免疫反応のアンバランスが遺伝的高血圧ラットの炎症反応を促進し.Dahl SSラットの抗炎症遺伝子はSSブラウン由来であると結論付けられた。 ノルウェー・ラットの2番染色体から この炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインの反応のアンバランスは.試験管内で培養したT細胞でも見られ.少なくとも部分的には高血圧のレベルとは無関係であることが示唆された[9]。 Ang II注射ラットに制御性T細胞を移入すると.収縮期血圧.小動脈硬化.過酸化物産生が減少し.血管および血管周囲組織における免疫細胞浸潤が有意に減少したが.腎臓の皮質層には炎症メディエーターと免疫細胞が認められた [11]（Pub.No. 最近の研究では.ペルオキシソームを注射したマウスでは.小動脈のリモデリング.酸化ストレス.血管系や腎臓への免疫細胞の浸潤が著しく減少したが.獲得制御性T細胞に対する反応は血圧によって変化しなかったことが示されている [12]（Philippine et al. このように.エフェクターTリンパ球だけでなく制御性T細胞も高血圧の病態生理に関与しており.他の循環器疾患の発症・進展にも関与している[13-18]。 さらに別のメカニズムが関与している可能性もあるが.制御性T細胞は主に抗炎症因子IL-10を介して作用する [7,17,18]。 野生型ラットでは，Ang II の注射により軽度の血管内皮機能障害が引き起こされるだけであるが，IL-10 欠損ラットでは，ペルオキシソームの増加がアセチルコリンの筋弛緩作用に著しく影響することから，制御性 T 細胞による IL-10 産生が血管壁での活性酸素の生成を減衰させることが示唆された [19]． Ang II を注射した IL-10 欠損ラットに制御性 T 細胞を移植すると.収縮期血圧と NADPH オキシダーゼ活性が低下し.血管内皮機能障害が改善された [20]． したがって.制御性T細胞が産生するIL-10は.NADPHオキシダーゼ活性を低下させることにより.血圧の低下に伴う血管内皮機能障害を改善すると考えられる。 活性化されたCD4+CD25+ T細胞は.主に接触阻害によって.さらにサイトカインIL-10とトランスフォーミング成長因子-β（TGF-β）を分泌することによってT細胞の活性化と増殖を抑制する。Barhoumiら [21] は.12ヶ月齢ラットにCD4+CD25+制御T細胞またはエフェクターT細胞を断続的に注入することによって は.アンジオテンシンIIが何らかの形でエフェクターTリンパ球の制御機構だけでなく適応免疫を介して高血圧を誘導すること.制御性Tリンパ球はエフェクターTリンパ球を抑制できること.制御性T細胞の周回移動により転写因子Foxp3が対照に比べてほぼ2倍増加することを見いだした。 このように.制御性Tリンパ球は抗炎症作用によってアンジオテンシンIIによる血管障害をある程度抑制することができ.アンジオテンシンIIによる血圧上昇.血管の過酸化ストレス.炎症.内皮機能障害に免疫機構が関与していることが確認されました。 Ang II関連高血圧に対するTregの免疫抑制効果の効果を調べるため.Kvakanら[22]はAng II浸潤ラットにTregを移植し.コントロール（Ang II浸潤のみ）と比較して血圧に有意差はなかったが.心肥大が改善するとともに心筋の線維化の病理的変化と心臓の炎症浸潤が大幅に減少したことから.Tregの心臓保護効果は Tregの心保護作用は.血圧調節作用とは無関係であった。 また.実験群と対照群の活性化T細胞数が同程度であったことから.心筋の免疫細胞が活性化され.Tregによって末梢リンパ節から心臓への活性化Tリンパ球の移動が抑制されたものと推定されることもわかった。 この実験のもう一つの重要な発見は.Tregが心臓の電気的リモデリングを引き起こし.主に心室頻拍の発生率を低下させるということである。 この実験により.高血圧の発症・進展に免疫因子が関与していることが改めて明らかになり.免疫制御が高血圧治療の新たなアイデアになる可能性が示唆されました。 制御性T細胞と妊娠高血圧症候群との関係を調べるために.Polanezykら[23]は.正常な妊婦の循環制御性T細胞の変化を調べ.循環系制御性T細胞が妊娠中に減少し.出産後に著しく減少することを明らかにした。 正常妊娠マウスのCD4+CD25+制御性T細胞は.流産したマウスのリンパ球のインターフェロン-γ（IFN-γ）の分泌と増殖を減少させた[24]。制御性T細胞が同種移植（胎児）耐性のメカニズムに重要な役割を果たし.免疫拒絶と免疫耐性のアンバランスが妊娠高血圧症候群など他の妊娠合併症の発症につながることが予測され.調節性T 制御性T細胞の数および機能の変化は.妊娠高血圧症候群の病態に重要な役割を果たす[25]。 妊娠高血圧症候群における免疫抑制作用を有するCD4+CD25+ T細胞数と子宮前癌の発症との関係を観察するため。 Li Jia Ni ら [26] は.子癇前症の患者 30 名から抗凝固した静脈血 50 ul を採取し.フローサイトメトリー分析を行って CD4+CD25+ T 細胞の数およびリンパ球の比率を測定した。 その結果.妊娠高血圧症候群の子癇前症患者において.CD4+CD25+ T細胞の数が減少していることが明らかになった。 正常な妊娠の維持は.免疫拒絶と免疫寛容のバランスに依存しています。 制御性CD4+CD25+ T細胞がヒトの妊娠で上昇することを確認する研究が増えている[27-29]。いくつかの研究は.制御性CD4+CD25+ T細胞が免疫拒絶反応によるマウスの流産を防ぐことができることも実証している[27,30]。 . 制御性CD4+CD25+ T細胞数の減少と正常な免疫寛容の維持の喪失が.制御性T細胞が妊娠高血圧症候群に関与するメカニズムである可能性があります。 4.おわりに 高血圧の発症・進展に制御性T細胞が関与していることが.より多くの研究により明らかになり.高血圧の免疫・炎症性の特徴が徐々に認識されてきているが.高血圧につながる制御性T細胞の病態生理メカニズムを深く研究し.高血圧に対する新しい有効な治療法を提案するとともに高血圧および循環器疾患の予後を改善する必要があると考えられる。