ソラフェニブ（Sorafenib.商品名：ネクサバール.ドキソルビシン）は.RAFキナーゼ.VEGFR-2.VEGFR.3.血小板由来増殖因子受容体B（PDGFR-B）.幹細胞因子受容体（KIT）.Fms様チロシンキナーゼ3（FLT3）.グリア細胞株由来プロニューロロフィン受容体（RET）など.腫瘍細胞および腫瘍血管系上のセリン／スレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼを標的とする経口マルチキナーゼ阻害剤である。 受容体（KIT）.Fms様チロシンキナーゼ3（FLT3）.グリア細胞系由来のプロニューロトロフィン受容体（RET）などである。 したがって.一方では.受容体チロシンキナーゼKITおよびFLT3ならびにRaf/MEK/ERK経路のセリン/スレオニンキナーゼを阻害して腫瘍細胞の増殖を抑制することができ.他方では.受容体チロシンキナーゼVEGFRおよびPDGFRの上流阻害ならびにRaf/MEK/ERK経路のセリン/スレオニンキナーゼの下流阻害によって腫瘍の血管新生を抑制することができる。 したがって.抗血管新生と抗腫瘍細胞増殖の二重の役割を同時に果たすことができる。 ソラフェニブは.その進行性腎癌に対する顕著な治療効果により.2005年12月に米国FDAより販売承認を取得し.進行性腎細胞癌に対する最初の標的治療薬として承認された。 ソラフェニブは.肝細胞がんの全身治療薬として承認された初めての.そして唯一の薬剤です。
安全性解析の結果.重篤な有害事象（SAE）の発現率はソラフェニブ（ドキソルビシン）群で52％.プラセボ群で54％と同程度であった。 主な有害事象は下痢.手足皮膚反応.出血などであったが.通常は容易にコントロール可能であり.主な3/4度の有害事象は下痢（52% hes 54%）.手足症候群（8%’US.1%）.倦怠感（10%’US.15%）.出血（6%’US.9%）であった。 結論として.ソラフェニブ（ドキソルビシン）はプラセボと比較して.進行肝細胞癌患者のOS中央値（44％延長）とTTP（73％延長）を有意に延長し.副作用は容易にコントロールでき.忍容性も良好であった。 本稿では.本薬の一般的な副作用と治療対策について述べる。
皮膚副作用
ソラフェニブによる皮膚毒性は比較的多く.皮膚症状の中には患者の生存の質に影響するものもある。 一般的な皮膚反応には.そう痒症.手足症候群.乾燥肌.多形紅斑.剥脱性皮膚炎.ざ瘡.毛包炎.発疹.湿疹.蕁麻疹.落屑.皮膚の変色や毛髪の変色.脱毛症などがあります。
1.手足症候群
投与2～4週間後に.手のひらや足底に対称性の紅斑.疼痛.腫脹.しばしば感覚異常（ピンと針や熱感）を伴い.暖かい環境では悪化する。 足底の病変がひどい場合.患者は足を引きずることがある。 指先や爪の周囲にも紅斑がみられることがある。 病変はしばしば角化亢進および落屑を伴うため.シタラビン.フルオロウラシル.エポチロンなどの化学療法剤による手足症候群とは区別される。 病因は不明である。 皮膚のケラチノサイトはVEGFやFLT3レセプターを発現していないことから.病変発生のメカニズムは（ドキソルビシン）ソラフェニブに対する直接的な毒性反応に関連しているのではないかと推測されている。
対策：現在.手足症候群の治療は.病変部位の皮膚の完全性を維持し.皮膚感染症の発生を予防することに重点が置かれている。 発疹は投与量に依存することが多く.薬剤中止後は速やかに治まり.薬剤を減量して再投与しても再発しない患者もいる。 治療は対症療法である：皮膚病変部を保護するためにエモリエントクリームを塗布し.病変部の摩擦やはみ出しを減らすために柔らかい衣服や靴を着用し.手足の化学物質との接触を避ける。
2.顔の紅斑発疹
赤い発疹は.しばしば頭皮の感覚のしびれを伴う.使用1〜2週間後に患者の顔や頭皮のT字型領域に表示されることがあります。 発疹は体温の上昇とともに増悪し.通常.数週間の使用で治まるか消失する。発生機序は明らかではない。
対策：顔面紅斑の患者の大部分は治療の必要はありませんが.グレード2～3の毒性の副作用がある一部の患者には.局所的に2％のケトコナゾールクリームやローションを塗布することができます。
3.発疹とかゆみ
顔面.頸部.上肢にしばしば発生する。 発生機序は明らかではない。
対策としては.非感作性の薬剤を塗布して患部を洗浄する.エモリエントクリームを塗布して患部の皮膚を保護する.ホルモン剤を患部に塗布しない.皮膚の乾燥を招くものを塗布しない.日焼けを避ける.ゆったりとした衣服を着用して患部の摩擦を減らす.などが推奨されています。 抗ヒスタミン薬は内服または外用する。 局所の発疹が感染している場合は.抗生物質を塗布することができる。 かゆみはグリコライトローション.酸化亜鉛.その他の薬で治療できる。
4.脱毛.皮膚の乾燥による変色.毛髪の変色
抗血管療法により脱毛.皮膚の変色.毛髪の変色などが起こることがあり.通常5～6週間治療を行うと起こり.2～3週間治療を中止すると回復します。 その機序は.毛包メラニン幹細胞やc-KITシグナル伝達経路の遮断が.メラニン生成に深く関わるチロシナーゼ（TYR）やそのタンパク質の活性に影響を与えることに関係していると考えられる。
対策：治療を開始する前に.髪を短くカットし.櫛でとかすのは自然であるべきで.力任せにとかすのは避ける；シャンプーは優しく.タンパク質を含むソフトシャンプーを使用し.洗髪後は自然乾燥させる；パーマ.特に化学的なパーマや染髪を避ける；頭皮の温度を下げるために.治療の過程で氷帽をかぶり.頭皮への血流を減少させ.毛包細胞の代謝を低下させ.抜け毛を減らすことができる；ビタミンEなどのフリーラジカルスカベンジャーを経口摂取することができる。 ビタミンEや他のフリーラジカルスカベンジャー;頭皮に到達するために均等に頭の上にコーティング試験髪の栄養素は.脱毛の発生率を減らすことができます。 患者は日光浴を避け.必要に応じてウィッグを着用する。
血圧上昇
血圧上昇はソラフェニブ治療中の最も一般的な毒性副作用の1つで.発生率は12％～75％_2-12lで.通常は治療開始後3～4週間後に起こり.薬剤に関連した高血圧はほとんどが軽度～中等度である。 Veroneseらは.治療後の患者の血液中のVEGF.カテコールアミン.レニン.アルドステロンのレベルを調べたが.これらの因子やホルモンのレベルの変化と血圧の上昇との間に有意な相関は認められなかった。 大動脈増加指数（CAIx）と大動脈脈伝導速度（APWV）は治療前に比べて増加したが.収縮期血圧の上昇との相関は認められなかった。 治療中は動脈血管壁が硬くなり弾力性が低下したが.この変化が血圧上昇の原因か結果かは断定できなかった。 患者の血圧上昇の機序は.ソラフェニブが血管形成数を直接的に減少させ.内皮細胞機能を破壊し.一酸化窒素代謝を変化させたことによると考えられる。 ソラフェニブによる治療を受けた患者は.特に治療開始後6週間は血圧の変化を注意深く観察する必要がある。
対策：
治療中に血圧が上昇した患者は.本剤の投与中止後に血圧が低下し.一般的には治療の必要はありませんが.著明な血圧上昇（患者の血圧が160/100mmHg以上）および／または適切な症状がある患者には降圧治療が必要です。 ソラフェニブは主に肝臓でチトクローム酸化酵素CYP3A4を介した酸化により分解されるため.CYP3A4代謝経路を阻害するカルシウム拮抗薬（ジルチアゼム.ベラパミル.ニルプレドニゾンなど）は.生体内でのソラフェニブの蓄積を防ぎ.副作用の発生率を高めるため.ソラフェニブ誘発性高血圧の治療には避けるべきであることが示唆されている。 ソラフェニブ治療は最終的にレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を活性化する可能性があるため.降圧治療の最良の選択肢はアンジオテンシン変換酵素阻害薬（例：カプトプリル.エナラプリル.ベナゼプリル.シラザプリルなど）である。アンジオテンシン変換酵素阻害薬にアレルギーがある患者やアンジオテンシン-II受容体拮抗薬（例：クロロサルタンカリウム.バルサルタン.イルベサルタン.チモサルタン）に不耐性の患者の一部。 アンジオテンシン変換酵素阻害薬にアレルギーまたは不耐容の患者は.アンジオテンシンII受容体拮抗薬（クロロサルタンカリウム.バルサルタン.イルベサルタン.チモサルタンなど）で治療できる。 降圧薬を服用しているにもかかわらず高血圧が重度または持続している患者や高血圧クリーゼの患者は.循環器専門医に紹介し.ソラフェニブ治療の永続的な中止を指導・検討してもらうべきである。
爪下線状出血
ソラフェニブ治療後.一部の患者は指先に.頻度は少ないが足先に.痛みを伴わない爪下線状出血を経験することがある。 この症状は.感染性心筋炎や関節リウマチの患者にしばしば見られ.血栓症や塞栓症の前兆とみなされることが多い。 指に外傷を負った健常者にも同様の症状が現れることがある。 発生機序は.VEGFRに対する薬剤の作用に関連していると考えられる。 VEGFRが阻害されると.爪床の毛細血管の生理的修復が障害される。 しかし.一部の研究者は爪甲の毛細血管の機能を検出することによって.抗血管新生薬の効果をモニターすることを提案している。
対策：
爪下線状出血は爪の成長とともに徐々に消失するため.特別な治療は必要ない。
心血管・脳血管障害.血栓性疾患など
血管新生阻害がソラフェニブの主な作用であるため.心血管・脳血管障害.血栓性疾患などを引き起こす可能性があります。 治療に関連した心筋虚血／梗塞の発生率は.ソラフェニブ群（2.9％）がプラセボ群（0.4％）より高いことが判明した。 理論的には血栓症を引き起こす可能性があるが.現在の臨床試験では血栓症のエビデンスは見つかっていない。
対策：
このような副作用が発現した場合は.ソラフェニブの投与を一時的または永続的に中止する。
消化器反応
消化器毒性はソラフェニブ治療中に発現する可能性があり.その発現率は報告によって完全に一致しているわけではありません。 消化器反応（95％）：下痢（58％）.悪心（30％）.嘔吐（24％）.胃炎・口腔粘膜炎（35％.口渇・舌痛.嚥下障害を含む）.消化不良.食欲不振（47％）.便秘( 32％）.胃食道逆流.膵炎などである。
1.下痢
一般的に軽度から中等度の下痢。 消化器系副作用の正確な機序は明らかではなく.ソラフェニブが消化管に吸収される時間が長いこと.代謝に伴って薬剤の酸性度が変化することなどが関係し.消化管粘膜を直接刺激して下痢などの症状を引き起こす可能性がある。
対策：一般的には.食物繊維が少なく消化のよい残渣の少ない食事を摂ることで軽快し.治療薬の量を調節する必要はない。 下痢が頻回の場合は.オピオイド治療が考慮され.例えば塩酸ロペラミドを経口投与し.初回経口量は4mg.1日量は16mgを超えないように分割投与する。 従来の治療が無効な場合は.コリスチン.リタミジンまたはいくつかの吸着剤による治療が考慮される。 シメチコンなどの粘膜保護剤を止瀉薬とともに使用することもある。 下痢が頻回で脱水がひどい患者には.水分と電解質のバランスを維持するために.適時に水分と電解質を補給し.栄養を補う必要があります。
2.吐き気.嘔吐.食欲不振
その発生と機序は下痢と同様である。
対策としては.食事と一緒に薬を飲まない（食前1時間前か食後2時間後に薬を飲むのが望ましい）.高タンパク・高カロリーであっさりしたものを少量ずつ数回に分けて食べるなど.食事の調整で症状を軽くすることができる。 症状が軽度から中等度の場合は.メトクロプラミド（ガストロフレックス）.デキサメタゾン.ジフェンヒドラミンを併用することで制吐効果を高めることができる。必要に応じて.クロルプロマジンを1日1回投与することも.悪心・嘔吐の症状を抑えるのに有効である。症状が重い場合は.5-HT3受容体拮抗薬（エンドシノン.ケトロラク.オウアベジンなど）を適用して治療する。脱水症状が重篤であるため.水分と電解質を適切に補給する必要がある。
3.口腔粘膜炎.口腔潰瘍.胃炎
発生機序は明らかでなく.治療後の正常血管の異常形成が口腔粘膜障害の生理的修復に関与している可能性がある。
対策：食事前と就寝前に歯磨きと洗口を行い.口腔衛生を保つ。食事はなるべく軟らかいものを少量ずつ頻回に摂り.硬すぎるもの.冷たすぎるもの.熱すぎるもの.辛いものは避ける。 口腔内の殺菌には.過酸化水素と生理食塩水を1：1で混ぜたものなど.刺激の少ない口腔洗浄剤を使用する。 口内炎が軽度の場合は.クロルヘキシジンを使用することができる。中等度または重度の口腔内の痛みには.2％リドカイン.チオグリコール酸アルミニウム.フェニレフリンなどの外用薬を使用することができる。 マイコバクテリア感染の場合は.100万U/mlのマイコバクテリアで口腔内を湿潤させ.3%のソーダ生理食塩水で口腔内を洗浄することができる。
4.造血系の副作用
造血系でよくみられる毒性の副作用には.貧血.好中球減少.リンパ球減少.血小板減少.出血リスクの増加などがあります。 ソラフェニブは骨髄抑制（好中球減少や血小板減少など）や貧血を引き起こすことが報告されているが.正確なメカニズムは不明である。
対処法：骨髄抑制療法（放射線療法.化学療法を含む）を受けている患者は.本剤の投与に際して注意し.血液像の変化を注意深く観察し.白血球が1×10/L未満.好中球が0.5×1O/L未満となった場合には感染予防のための抗生物質の投与を考慮し.隔離を守り.本剤の投与を中止する必要がある。 発熱症状や重複感染がある場合は.広域抗生物質治療を行い.顆粒球/単球コロニー刺激因子（GM-CSF）や顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）などのコロニー刺激因子の適用を考慮することができる。一過性の血小板減少（血小板50×10/L未満）は.少量のグルカゴン.副腎皮質ステロイドまたは止血剤の適用を考慮することができる。 一過性の血小板減少（血小板が50×10/L未満）では.出血を防ぐために少量のグルココルチコイドまたは止血剤の投与を考慮できる。 血小板が20×10/L未満の場合や出血がある場合は.血小板輸血.大量止血.ホルモン剤（プレドニンなど）を考慮する。 必要に応じてコロニー刺激因子やインターロイキンI11を投与し.巨核球の増殖と分化を促す。 ソラフェニブは出血のリスクを高める可能性があるため.抗凝固薬（ワルファリンなど）で治療を受けている患者は定期的に検査を受ける必要がある。活発な出血傾向（消化管出血など）のある患者には慎重に使用すべきである。 出血が起こったら積極的に治療し.重篤な出血の場合はソラフェニブの治療を永久に中止する。
肝胆道系の異常
アミノトランスフェラーゼの一過性の増加（22％）.リパーゼ.アミラーゼ.アルカリホスファターゼ.ビリルビン。
肝機能障害.腎機能障害を増悪させ.一過性のトランスアミナーゼ.リパーゼ.アミラーゼ.ビリルビン等の増加を起こすことがあるので.肝機能Child-pughグレードCの患者に安全に使用できた経験はなく.慎重に投与すること。
全身反応
ソラフェニブ投与中に.倦怠感（73％）.脱力感.疼痛（78％）：頭痛（19％）.腹痛（19％）.顔面痛.骨痛.関節痛（12％）.筋肉痛（11％）.体重減少（33％）.発熱.嗄声.その他インフルエンザ様症状などが発現することがあるので.患者によくある反応であることを説明する。 患者に適切な安静を促し.必要に応じて対症療法や支持療法を行う。 内分泌異常（甲状腺機能低下症）：甲状腺機能を注意深くモニターし.重症の場合は甲状腺ホルモンを補充する。
感染症 活発な感染症（真菌やウイルス感染を含む）のある患者は.ソラフェニブ投与前に適切な治療を受けてください。
出産異常.流産
ソラフェニブとその作用機序に関する動物実験の結果によると.女性はソラフェニブ治療中は避妊する必要があります。ソラフェニブ服用中に妊娠した場合は.胎児に対するソラフェニブの危険性を患者に説明する必要があります。
栄養代謝異常
ソラフェニブ投与中に低リン血症（15％）.脱水.低ナトリウム血症が起こることがある。 創傷治癒合併症創傷治癒に対するソラフェニブの影響は.特に研究されていない。