炎症性腸疾患には.潰瘍性大腸炎のほか.クローン病があります。ステロイドは炎症性腸疾患の古典的な治療法の一つですが.ステロイドの長期使用はさまざまな副作用を引き起こしやすく.副腎機能低下を引き起こす可能性があります。内科的治療が無効な炎症性腸疾患患者や.腸穿孔.腸閉塞.腸瘻などを合併し外科的治療を受ける必要がある患者にとって.周術期にいかに合理的に副腎クリーゼの出現を防ぎ.副腎機能を保護するかは.手術の安全を確保し外科的合併症を軽減する上で非常に重要な意味をもっているのです。
1.はじめに
炎症性腸疾患（IBD）は.潰瘍性大腸炎（UC）やクローン病（CD）などの腸の慢性非特異的炎症性疾患で.その病態は感染.遺伝.免疫によって引き起こされると考えられる。これらの疾患の病因は感染.遺伝.免疫などが感受性集団に作用して腸の免疫反応を破壊し.腸組織の炎症病変と構造破壊を引き起こすと考えられる。従来の炎症性腸疾患の薬物療法には.アミノサリチル酸製剤.グルココルチコイド.免疫抑制剤などがあり.これらの薬理作用は過剰な炎症反応を抑制・調整することが基本であり.IBDの治療の基礎となっています。糖質コルチコステロイドの長期投与は副腎機能低下を招きやすく.IBDの周術期や術後合併症のリスクを高めるとされています。
2.IBDにおけるグルココルチコイドの適用とメカニズム
副腎皮質から分泌される様々なホルモンを含むステロイド群に属する副腎皮質ステロイド。その生理機能により.①糖質コルチコイド.②塩類コルチコイド.③窒素コルチコイドの3つに分類される。臨床でよく使われる副腎皮質ホルモンは.グルココルチコイドを指します。商品名としては.ヒドロコルチゾン.コルチコステロン.合成プレドニゾロン.プレドニゾン.デキサメタゾンなどがあります。これらは代謝.造血.神経系.組織治癒に対して.抗炎症.免疫抑制.抗毒性.抗ショック作用がある。TrueloveがUCの治療にプレドニゾロンを適用して良い結果を得て以来.グルココルチコイドは40年間IBDの治療に使用されており.現在でもIBDの治療において重要な薬物である。それらは.細胞のリン脂質におけるアラキドン酸の遊離アラキドン酸への変換を防ぎ.ロイコトリエンや酸素ラジカルなどの炎症性メディエーターの生成を抑え.好中球の走化活性を下げ.IBDの炎症反応を抑え.毒性発現を改善させることができるのだそうです。
（1）経口グルココルチコイドは潰瘍性大腸炎を速やかに寛解させることができ.アミノサリチル酸が無効な中・重症潰瘍性大腸炎にも有効である。標準的な治療量はプレドニゾン40〜60mg/dまたは1mg/kg/dで.12週目から14〜16週間かけて漸減する。経口ホルモンが無効な難治性潰瘍性大腸炎では.代わりにメチルプレドニゾロン40～60mg/日またはヒドロコルチゾン200～300mg/日の静注用を用いることがありますが.メチルプレドニゾロンの副作用が少ないことから静注用の優先的な使用が推奨されています[4]。
グルココルチコイドは.CDの治療と寛解導入に最も早く作用し.より効果的な薬剤である。一般的に使用されるプレドニゾンの用量は0.5〜0.75mg/kg/d.重症例では1mg/kg/dまでで.2ヶ月程度で寛解が得られる。
新規グルココルチコイドであるブデソニドは16α-ヒドロキシプレドニゾロンで.分子量が大きく.腸の局所濃度が高く.吸収後速やかに肝臓で代謝される。
3.IBDの周術期の特徴について
潰瘍性大腸炎では中毒性大腸炎.穿孔.出血.壊疽.結節性紅斑.肝障害.関節炎などの耐え難い腸管外症状.がん.クローン病では腸閉塞.狭窄.腸瘻などの症状が出た場合.手術が必要になってきます。潰瘍性大腸炎の外科治療の目的は.病気の腸管を切除して病気を根治させ.がんを予防することです。一般的には.大腸全摘術回腸吻合術.大腸切除術回腸肛門吻合術.大腸切除術直腸粘膜剥離術回腸肛門吻合術などが行われます。クローン病の場合は.病変の性質や位置を考慮して.狭窄分節血管形成術.分節切除吻合術.一時的または永久的な回腸吻合術.結腸吻合術などを行う。
長期的にグルココルチコイドを使用している患者の手術ストレスの耐性を改善するために.周術期のグルココルチコイドの適用と副腎皮質機能の保護は.IBD患者が安全に周術期を通過するための主要な問題である。正常なヒトは1日に約20mgのヒドロコルチゾンを分泌しており.ストレス条件下では基礎量の10倍以上に達することがあります。炎症性腸疾患患者の場合.長期間のホルモン療法によりアドレナリン機能が相対的に不足しており.手術というストレスのかかる条件下では対応するグルココルチコイドを分泌できず.副腎不全を誘発する危険性があるのだそうです。
4.IBDの周術期におけるグルココルチコイドの適用に関する理論的根拠
国内外のMETA分析によると.IBD患者の周術期におけるグルココルチコイドの予防的使用は.手術ストレスの程度を減らし.術後呼吸器系合併症の発生を抑え.患者の心肺機能を調整し.術後合併症を減らし.全身炎症反応を抑え.患者の一般状態を改善するために重要である。グルココルチコイドは.ある程度.体内の物質代謝に影響を与え.血清アルブミンとトランスフェリンのレベルを向上させるので.術後の低蛋白血症を是正し.また術後にしばしば起こる吐き気と嘔吐の症状を緩和することができます。また.長期間のグルココルチコイド使用により副腎皮質機能が低下しているIBDの患者さんには.周術期のグルココルチコイド使用により.副腎機能の保護と副腎クリーゼの予防に効果的です。
グルココルチコイドは通常.副腎皮質刺激ホルモンとして体内で分泌されます。核での遺伝子作用経路は.トランスサプレッションとトランスレーショナルアクティベーションに分類される。トランスフォーミング成長因子-βの制御タンパク質合成過程が誘導されるとともに.活性化される。さらに.グルココルチコイドは.細胞膜と相互作用し.遺伝子を介さない作用を発揮することもある。最近の研究では.IBD患者におけるグルココルチコイドの代謝と免疫作用の正味の効果を測定し.ホルモン療法中の全身免疫反応の変化を反映するために.グルココルチコイドエフェクター細胞の薬剤濃度と血清薬剤濃度の比率が用いられています。
(1)外科的外傷後は内因性グルココルチコイドの分泌が増加するが.術後早期の交感神経によるアドレナリンの急速かつ大量分泌に比べ.体内グルココルチコイドは相対的に不足している。
（2）手術外傷後は蛋白異化が同化代謝より大きく.グルココルチコイド受容体の異化が進み合成が減少し.さらに内因性グルココルチコイドの受容体に対するダウンレギュレーション効果により.手術後はグルココルチコイド受容体レベルが減少していること。
インターロイキン（IL）IL21.IL22.IL26.腫瘍壊死因子（TNF）はグルココルチコイド受容体の感度を低下させ.IL22とIL24はグルココルチコイド受容体の親和性を大きく低下させ.グルココルチコイド受容体レベルのストレス障害を引き起こすことができる。
グルココルチコイドを長期間使用しているIBD患者では.副腎機能が低下している状態で外科的外傷を受けると.さらに副腎機能が損なわれる。
結論として.IBDの周術期にグルココルチコイドを適切に増量して相対的な不足を補うことは.ある程度.ホルモン受容体複合体の産生を高め.標的細胞に対するホルモンの効果を向上させることができる。一方では.IL21.IL22.IL26.IL28.TNFなどの炎症性サイトカインの放出を減らし.他方では.IL24.IL21などの抗炎症性サイトカインのレベルを増加させ.身体の拡大ストレス反応における炎症性メディエーターの損傷を効果的に減らし.組織損傷の程度と術後合併症を減少させることができるのである。これが.IBD患者におけるグルココルチコイドの周術期適用の理論的根拠である。
5.IBDの周術期におけるグルココルチコイドの使用について
副腎皮質ホルモン剤を使用するIBDの患者さんでは.手術侵襲の大きさや手術期間によって周術期のホルモンの補充方法を判断して.手術前に行う必要があります。
毎日グルココルチコイドを投与しているIBDの患者さんの場合.単純な腸瘻修復術などの中程度の手術であれば.術前にプレドニン10mg.術中にハイドロコルチゾン50mg.術後1日目に8時間ごとに20mg.合計60mgのハイドロコルチゾンを静脈内投与しているそうです。
大腸全摘術を予定しているIBD患者には.手術2時間前にプレドニゾン40mg.その後8時間ごとにヒドロコルチゾン50mgを投与し.手術後48～72時間継続する。維持量は術後3日目または4日目から開始した。
6ヶ月以上副腎皮質ホルモンの使用を中止しているIBD患者には.術前にホルモン療法を行わず.術中にコルチゾール200～300mgを静脈内投与することも可能である。
④周術期のいずれかの時期に.グルココルチコイドの急減.急停止.ストレスなどにより.高体温.吐き気.嘔吐.下痢.水分喪失.興奮.あるいは昏睡などの症状が突然発生した場合。は副腎クリーゼとして直ちに治療し.ヒドロコルチゾン100-200mgを最初の1-2時間は静脈内投与し.最初の5-6時間は総量で500-600mg以上とする。そして.酢酸コルチコステロイド筋注25-50mgに変更し.6-12時間ごとに.経口プレドニゾン移行維持量に変更し.一般的に上記の治療が血圧を維持できていない場合は.L-2週間以上を必要とし.デオキシコルチコステロン使用できる.治療量は.条件によって異なります。
結論として.外科的治療を必要とするIBDの患者のために.予防的グルココルチコイド投与レジメンは.術前の薬と手術の大きさと期間に基づいて設計する必要があります。ストレス反応の持続時間を推定し.ストレスに必要な量を過量投与しないように投与する必要があります。手術が成功し.合併症がなければ.通常.血漿コルチゾール濃度は術後 24～48 時間で正常値に戻る。術後合併症が発生し.ストレス反応が持続する場合は.副腎機能を効果的に保護し.副腎クリーゼの発生を予防するために.具体的状況に応じてグルココルチコイドの継続使用を検討する必要があります。
6.おわりに
グルココルチコイドは.炎症性腸疾患患者の内科的治療のための古典的な薬剤の一つである。IBDの周術期にグルココルチコイドを合理的に使用することで.内因性グルココルチコイドの分泌不足とグルココルチコイド受容体の一時的機能低下を調整し.効果的に副腎機能を保護し副腎危機の発生を防ぎ.術後合併症を軽減するとともに全身性の炎症反応も抑えることができます。しかし.ホルモンの悪影響は非常に多いので.治療を確実に行いながら.ホルモンの投与量を最小・最少量にすることが私たちの努めです。