重症熱傷患者における非ステロイド性解熱鎮痛薬の適用による複数の副作用について

by Specialist

　　非ステロイド性解熱鎮痛薬（NSAIDs）は.重症熱傷の治療に広く使用されており.特に持続する発熱や高熱に対して.症状を緩和するために必要とされることが多い。
NSAIDsの使用により様々な副作用が生じることはよく知られており.関節リウマチや冠動脈疾患など長期間の服薬を必要とする内科的疾患の患者さんに多く見られ.火傷患者さんの投薬期間は内科的疾患の患者さんに比べ非常に短いことが知られています。
近年.当科では重症熱傷の治療において.これらの薬剤の使用に関連したいくつかの重篤な副作用が確認されていますので.以下に報告します。/>　　臨床データ/>　　1.急性腎不全
1例/>　　患者は33歳の女性で.身体に複数の火炎による火傷を負い.3日間入院した。
入院診断：
Ⅲo90%を含む全身95%の火傷.深部Ⅱo5%.重度の吸入障害を併発。
入院当日.BUN
2.5
mmol/L.Cr
51
μmol/L.血中カリウム
3.3
mmol/L.尿ルーチン検査は正常.腎疾患の既往はない。
入院後約5週間.BUN.Crなどの腎機能指標は徐々に上昇する傾向にあったが.尿量には大きな変化がなかった。
当時もそれ以前も腎機能に影響を与える他の薬剤は使用されていなかったため.腎障害はNSAIDsの薬物有害反応によるものと考えられた。
患者は直ちにこれらの薬をやめ.透析補充療法を開始し.合計6回の透析を経て腎機能は徐々に正常化した。
発症前にショックや尿管結石などの腎臓の前後因子はなく.アミノグリコシド系薬剤などの腎毒性薬剤の服用歴もなかったが.受傷1週間後からほぼ毎日発熱したため.解熱剤としてリゼルギン酸.インドメタシン.アセトアミノフェンを毎日1錠から3錠と交替で大量に服用し腎障害の主原因になったという。
発症前1週間の患者の腎機能変化とNSAIDsの使用状況を表1に示す。/>　　表1
患者の腎機能指標の一部とNSAIDsの使用による変化/>　　受傷後日数/>　　BUN/>　　(mmol/L)/>　　Cr/>　　(μmol/L)/>　　K+/>　　(mmol/L)/>　　尿量/>　　(ml）/>　　NSAIDの投与量/>　　36d/>　　6.3/>　　38/>　　3.9/>　　3255/>　　リゼルグ酸
0.75g/>　　インドメタシン
0.1g/>　　アセトアミノフェン
0.8g/>　　38d/>　　11.6/>　　85/>　　4.3/>　　1730/>　　インドメタシン
0.1g/>　　アセトアミノフェン
1.6g/>　　40d/>　　21.0/>　　149/>　　4.8/>　　2620/>　　リゼルグ酸
1.0g/>　　インドメタシン
0.1g/>　　42d/>　　22.0/>　　193/>　　6.1/>　　3420/>　　なし/>　　2.
急性血小板減少症
1例/>　　患者は男性.39歳.2時間の火炎熱傷で入院した。
入院診断：火傷94％全身多発.うちIIIo90％.深部IIo4％.中〜重症吸入障害を併発。
入院当日の血球数：PLT
232×1012/L.血液疾患の既往はない。
この患者のPLT数は受傷後32日から有意に減少し.受傷後35日目に74×1012/Lと最低値を示したが.この間は目立った悪化はなく.他にPLTに影響を与える薬剤は使用しなかった。
/L.37日目に92×1012/L.38日目に135×1012/Lと正常値に戻りました。
実施例1と同様に.持続性高熱症の軽減が.これまでのNSAIDsの高用量適用の主な理由であった。
例として.発症15日前にさかのぼると.リゼルグ酸3.75g（5回投与）.インドメタシン1.5g（15回投与）.アセトアミノフェン6.4g（8回投与）の合計14回のNSAIDsが適用されています。
表2参照。/>　　表2
患者におけるPLT.いくつかの肝機能指標.NSAIDの使用量の変化/>　　受傷後日数/>　　PLT/>　　(×1012/L)/>　　ALT/>　　(U/L)/>　　TBil/>　　(μmol/L)/>　　デービル/>　　(μmol/L)/>　　NSAIDの投与量/>　　32d/>　　230/>　　294/>　　41/>　　10/>　　リゼルグ酸
0.75g/>　　33d/>　　167/>　　147/>　　23/>　　9/>　　リゼルグ酸
0.75g/>　　インドメタシン
0.1g/>　　34d/>　　100/>　　122/>　　39/>　　13/>　　リサンフェタミン
0.75g/>　　35d/>　　74/>　　110/>　　72/>　　8/>　　なし/>　　38d/>　　135/>　　201/>　　78/>　　36/>　　なし/>　　40d/>　　132/>　　126/>　　39/>　　22/>　　なし/>　　3.
急性肝機能障害の1例/>　　患者は前例と同じで.肝疾患やアルコール依存症の既往はない。
入院当日.ALT36U/L.TBil40μmol/L（熱による急性溶血のため）.DBil5.0μmol/L.B型およびC型肝炎ウイルス抗体検査陰性であることが判明しました。
入院後約1週間.ALT.TBil.DBilなどの肝機能指標が漸増と変動を繰り返し.肝保護薬（グルクロン酸.ポリエニルホスファチジルコリン.還元型グルタチオン）を投与した。
受傷後
35d
までは.NSAIDs
投与中止後も肝機能指標はやや変動していたが.全体としては低下傾向にあった。
受傷後
60d
（投薬中止後
25d）
までは.肝機能は基本的に回復し.指標は
ALT
47U/L.TBil
22μmol/L.
DBil
5.0μmol/L
で.基本的に正常に近い状態であったが.投薬中止後
25d
で.指標は低下傾向にあった。
その間の期間（受傷後40日）に深部静脈カテーテル感染を起こし.TBilが最大342μmol/L.DBil90.3μmol/L.ALT187U/Lと急激に肝機能が悪化し.肝機能の回復時間が延長されました。
表2参照。/>　　4.
上部消化管出血の症例
4例/>　　4例，すべて男性，小児2例，成人2例，年齢5～35歳，平均年齢19.3±16.5歳，熱傷面積25％～95％，平均58.8±36.4％，III度面積15％～95％，平均48.7±35.4％であった。
最初の消化管出血（便または胃液の潜血反応陽性）は受傷後3～6日.大出血は受傷後11～47日.平均21.5±17.2日.いずれも痛みのない出血で.全員にショック症状が認められ.大出血時の最低Hb値は34～67g/L.平均48.3±13.7g/L.輸液量は16～52Uで.平均は
3例とも胃カメラを施行し.潰瘍は十二指腸の球根部.後球根部.下行部.水平部の接合部にあり.いずれも小動脈の拍動性出血を認め.1例は多発性（2例）.2例は単発性.潰瘍の大きさは
潰瘍の大きさは0.5×0.5cmから2×2cmで.潰瘍の表面には苔がないかほとんどなく.血餅や出血が目立ち.境界がはっきりしていて.周囲の組織は赤く腫れ上がっていた。
このグループの4例はいずれも受傷前に潰瘍の既往がなく.受傷後は高熱が続くためNSAIDsを継続的かつ大量に使用した既往があることがわかった。
表3参照。/>　　表3
上部消化管出血の4症例の臨床プロファイル/>　　ケース番号/>　　年齢/>　　年/>　　焼却面積/>　　(%体表面積)/>　　ブリーディングタイム/>　　(受傷後日数)/>　　Hbの最小値(g/L)/>　　輸血量/>　　(U)/>　　潰瘍部位/>　　潰瘍の大きさ(cm)/>　　治療法/>　　エンディング/>　　ファースト/>　　しゅっけつ/>　　ケース1/>　　5/>　　30/>　　4/>　　11/>　　47/>　　20/>　　ボール部/>　　1
x
1.5/>　　手術/>　　サバイバル/>　　ケース2/>　　5/>　　25/>　　5/>　　11/>　　34/>　　16/>　　-/>　　-/>　　コンサバティブ/>　　サバイバル/>　　例3/>　　32/>　　95/>　　3/>　　47/>　　45/>　　52/>　　ボールの裏側/>　　1.5
x
1.5/>　　コンサバティブ/>　　死/>　　例4/>　　35/>　　85/>　　6/>　　19/>　　67/>　　48/>　　下降部と水平部の接合部/>　　0.5
x
0.5/>　　手術/>　　サバイバル/>　　ディスカッション/>　　火傷.特に重症の大火傷の場合.ショック状態に続いて高体温になることが多く.場合によっては傷口がほとんど塞がるまで長く続くことがあります。
このような長引く発熱の管理は困難であり.物理的な冷却はできても短時間で終わってしまうため.NSAIDsの使用が臨床家にとって最も簡単な選択となっています。
解熱のために使用される薬剤は高用量であることが多いため.投与期間は短くても.患者によっては重篤な副作用を引き起こすのに十分な量が投与されます。
また.重症熱傷患者は.ストレス性潰瘍（カーリング潰瘍）や肝臓・腎臓障害など.病気の自然経過中にさまざまな内臓合併症を発症することが多く.このクラスの薬剤の副作用を特定することが困難です。
そのため.この種の問題の臨床報告や解析は稀である。/>　　1.消化管粘膜傷害/>　　消化管の粘膜損傷は.NSAIDsの副作用の中で最も臨床的に身近なものです。
傷害のメカニズムには局所的なものと全身的なものがあり.局所的な傷害とは薬剤による粘膜への直接的な刺激.全身的な作用とはNSAIDsがシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することによりアラキドン酸からプロスタグランジン（PG）への変換を抑制することを指します。
後者は潰瘍の主な原因となる。/>　　筆者は.このグループの4例において.当初の少量の消化管出血から生命を脅かす出血へと進行したのは.NSAIDsが重要な要因であったと考えている。
その他.初期のショック蘇生が不十分であったこと.手術や麻酔時間の延長.NSAIDsの併用などが主な要因であり.これらが出血の発生を助長しました。
文献によると.NSAIDsの使用により数時間から数日で胃粘膜が損傷し.1週間以上で急性潰瘍が発生し.NSAIDsによる潰瘍出血は上部消化管出血の16.5%を占めるとされています。重度の全身疾患の存在と消化管粘膜の損傷がNSAIDs使用による深刻な消化管反応の高リスク因子とされています。
このグループの4例はいずれも大きな深部熱傷で.受傷後早期に少量の出血が生じたことから.NSAIDsによる重篤な消化管反応の高リスク要因が存在し.このような状況での薬剤の適用は.既存の病変を悪化させ.最終的には出血の発生につながる重要な要因になると考えられる。/>　　2.急性腎障害/>　　薬物による急性腎障害は臨床的に最も知られているのはアミノグリコシド系抗生物質であり.その他の薬剤は認知度が低く.警戒が足りないことが多い。
NSAIDsは.急性腎不全患者全体の7％.薬剤性急性腎不全の36％を引き起こし.女性に多く.特に非オリゴ糖性腎不全に多いことが報告されています。
本症例は.NSAIDsによる非オリゴ糖性急性腎不全の典型例である。
2005年に急性腎不全に関する専門家会議が作成した急性腎不全の定義によると.血清クレアチニン値の絶対値が25μmol/L以上.または48時間で50％以上増加することが定義されており.この患者はこの診断基準を満たした。
この種の薬剤による腎障害の主な原因は.依然としてNSAIDsによるPG合成の阻害である。
腎臓はPG合成の重要な部位であり.PG作用の重要な標的臓器である。
正常な状態では.PGの腎臓における役割は小さいが.腎臓の灌流が低下すると.PGは.主に.腎内環境と水電解質バランスの安定維持.レニン放出の制御.必要時に腎血管を拡張して腎血流と糸球体濾過量を増加させるなどの重要な代償的役割を演じることができる。
正常集団では.NSAIDsによるPG阻害による腎臓の変化は補償可能であるが.有効血液量不足の様々な原因（高体温を含む）による腎灌流の低下.類似薬の併用など.多くの原因条件下で腎障害の感受性は大きく増加する。
有効血液量の不足は.レニン-アンジオテンシン系をさらに活性化し.虚血性腎障害を悪化させる可能性がある。/>　　NSAIDsによる腎障害の多くは非オリゴリック型であるため.尿量の変化を観察するだけでは不十分である。
重症熱傷患者の体重変化の測定が困難であることから.血中クレアチニンの定期的なチェックが適切であることが推奨される。
治療に関しては.解熱鎮痛剤による急性腎障害の多くは予後良好であり.薬剤の中止により回復することがほとんどです。
重要なのは早期診断.対症療法.積極的な腎機能保護です。/>　　3.急性肝障害/>　　NSAIDsによる肝障害は.薬剤性肝障害の一種である。
診断基準は.①薬物治療から症状発現までの時間の規則性：初回薬物使用後の肝障害の潜伏期間は5～90日以内（示唆的）.特異的反応を示す者の潜伏期間は5日以内.代謝の遅い薬物による肝障害の潜伏期間は90日超（疑い）とすることが可能である。
中止後の肝細胞障害の潜伏期間は15日以内.胆汁うっ滞性肝障害の潜伏期間は30日以内（疑い）である。
本剤の投与中止後.肝生化学項目の急速な改善：肝細胞障害型では血清ALTが8日以内に50％以上減少（高度に示唆的）又は30日以内に50％以上減少（示唆的）.胆汁うっ滞型では血清ALP又はTBが180日以内に50％以上減少（示唆的）。
(iii)
他の病因や疾患による肝障害は除外しなければならない。
再投与に好反応を示す。
上記診断基準のうち①＋②＋③を満たす場合.または①～③のうち2項目＋④を満たす場合.薬物性肝障害の診断が確定されます。
これらの基準から.今回紹介した症例はNSAIDsによる肝障害であることが示唆されるが.重症熱傷状態は複雑であるため.毒素の吸収など他の要因も肝障害の重要な原因因子であると考えられる。
傷害のメカニズムについては.本質的に肝毒性を有するアスピリンなどの一部のNSAIDsを除いて.これらの薬剤による肝障害のほとんどは特異的な反応.すなわち薬剤に対する個々の過敏反応や代謝異常によるものであると考えられる。
前者は発生率が高く.潜伏期間も短いが.使用した薬剤の量に関係する。後者はその逆で.発生が予測できないことが多い。
臨床症状としては.NSAIDsによる急性肝障害の多くは.倦怠感.食欲不振.抑うつ.吐き気.黄疸が主で.血液生化学の変化はトランスアミナーゼの上昇が顕著で.特異性がなく.重症熱傷の複雑な臨床現象の中にほとんど隠れてしまい認識されないことがあります。
その手がかりは/>　　4.血小板減少症/>　　重症熱傷患者の血小板減少は.敗血症でしばしば見られ.侵襲的な病態の兆候の一つである。
このケースでは.血小板数が急激に減少しているときに変化がなかったため.感染を除外することができました。
インドメタシンはよりリスクが高い。
このクラスの薬剤による血液学的副作用のメカニズムは解明されておらず.代謝反応によって引き起こされる可能性があります。
1996年から2006年に中国で発表された薬剤性血小板減少症の論文196編.307症例のレトロスペクティブ分析によると.解熱鎮痛剤による血小板減少症が全体の4.89％を占め.第7位であることがわかりました。/>　　結論として.重症熱傷の病態は複雑で多様であるため.NSAIDsによる副作用が混在していることが多く.臨床現場では.特にGI副作用以外の頻度の低いものを警戒して特定し.胃粘膜障害を防ぐためにミソプロストールを追加したり.より有効な物理冷却手段を用いて.その被害を軽減する方策を探ることが重要で.また.これを使用しないことも重要である。
そのような薬剤の使用は減らすか.避けるべきです。 
 
 
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