腫瘍生検の「ゴールドスタンダード」は非常に紛らわしい がんは.中国において生命を脅かす病気の主な原因の一つである。 現在.がん検診は臨床症状.画像診断.病理組織学的分析による総合的な判断ですが.臨床症状は複雑で.現在の画像診断機器では直径1～3cm程度の占拠病変しか検出できません。 病理検査.よく言う生検は腫瘍診断のゴールドスタンダードですが.腫瘍がある程度の大きさに成長した段階で.病理検査のために局所組織からサンプルを採取する手術が必要です。 最新の画像診断装置では0.5cm程度の腫瘍しか検出できないため.当然.それ以下の腫瘍の生検組織を採取することは非常に困難であり.腫瘍の成長を待ってから検査するのでは診断や早期治療が遅れることは避けられず.臨床的に診断されるがんの多くは進行期である。 一方.生検の方法では.原発巣の経時的な変化を観察することができず.生検は患者に大きな苦痛を与えるため.検査者が転移巣をサンプリングする頻度は低い。 生検によるサンプリングはがん細胞の拡散につながらないと考えられているが.最近の研究では.手術や生検の傷が腫瘍の進行につながる可能性が示唆されており.腫瘍の非侵襲的診断は.早期臨床診断.個別化治療.治療の予後確認などの理想的な選択肢となっている。 腫瘍マーカーの理想は豊富である。 がん細胞は発生.増殖.分化.転移.壊死などの過程で何らかの関連物質を異常に転写.発現.分泌.放出する。また.身体は腫瘍の存在と増殖に対応して.主にタンパク質.ペプチド.ホルモン.酵素.ポリアミン.がん遺伝子産物.ウイルス抗原.遊離細胞などの生理物質を異常生成.上昇させる。それらの存在や量的変化により腫瘍の性質がわかる。 これらの物質の存在や量的変化は.腫瘍の性質を示すことができる。 これらの物質は.生化学.免疫学.分子生物学.細胞生物学によって.高度な機器を用いて測定することができ.腫瘍の活動に密接に関連するシグナルは腫瘍マーカーとして特定することができる。 腫瘍マーカーは.がんの種類の特定.がんの病期の決定.がんの増殖率の予測.治療標的の特定.薬剤反応の選択.治療効果の観察.再発の監視.予後の評価などに利用されています。 腫瘍マーカー検査は.無症状の微小焦点性腫瘍を早期に発見する唯一の方法である。 理想的な腫瘍マーカーは次のような特徴を持つべきである：1.高感度：体液.特に血液中で検出しやすく.腫瘍を非常に早い段階で検出でき.診断を誤ることなく低い偽陰性；2.高特異性：すなわち.正常ヒト組織は分泌しない.異なる腫瘍は対応する腫瘍マーカーを持ち.誤診なく偽陽性；3.局所的：器官特異的.病巣位置を決めるのに使える；4.定量。 4.定量的である。測定方法は精密で正確であり.操作が簡単である。体液中のレベルは腫瘍の大きさや臨床病期と密接な関係があるべきである。5.病理学的に関連する：腫瘍の進行.効果.予後.再発の判断に使用できる。6.短い半減期：腫瘍の動的変化を反映でき.治療効果.再発.転移の監視ができる。 腫瘍マーカーの実態は非常に骨太である。科学者は腫瘍マーカーを見つけるために努力を惜しまず.闇夜の中のあらゆる光点に飛びつき.タンパク質から糖鎖.DNAからRNA.ホルモンからアイソザイム.ゲノムからメタボローム.トランスクリプトームからメタボローム.シグナル伝達からエピジェネティクスまで.あらゆる痕跡を捕らえる。1928年以降.オンコプロテイン.ホルモン.酵素といった多くの腫瘍マーカーが.腫瘍マーカーとしての地位を確立した。 oncogene.miRNA.lncRNA.ctDNA.循環腫瘍細胞などの腫瘍マーカーが発見され.臨床検査に使用されており.現在も新しい腫瘍マーカーが発見されている。 しかし.これらのマーカーの臨床応用は非常に限定的であることを認めざるを得ない。感度が低い：腫瘍マーカーは臨床で広く使用されているが.既存の腫瘍マーカーの感度と特異度は限られており.早期の腫瘍（ステージIおよびII）に対する陽性率は低く.病理検査の「ゴールドスタンダード」に取って代わる腫瘍マーカーは見つかっていない。 単一の腫瘍マーカー検査の結果は.腫瘍のレベルを決定するために使用することができます。 単一の腫瘍マーカー検査の結果を腫瘍診断の根拠とすることは全くできません。AFPが上昇している人の70%は肝臓がんに至りません。 また.腫瘍マーカー検査が陰性でも.偽陽性や偽陰性があるため.必ずしも腫瘍を否定するわけではありません。 腫瘍マーカーは一般的に健常者の検診では使用されないため.偽陽性の場合.受診者に強いストレスを与える可能性があります。 特異性が低い：腫瘍マーカーは.同じ腫瘍に1つ以上の腫瘍マーカーが含まれていたり.異なる腫瘍や同じ腫瘍の異なる組織型に共通の腫瘍マーカーがあったり.異なる腫瘍マーカーがあったりするため.腫瘍に1つずつ対応しているわけではありません。 腫瘍マーカー検査が陽性であっても.必ずしも腫瘍があるわけではなく.単なる兆候やシグナルに過ぎないので.患者さんの病歴.症状.身体検査.画像診断などと合わせて総合的に判断する必要があります。 例えば.ある種の良性疾患.ある種の生理的変化（妊娠や月経など）.エリテマトーデスや糸球体腎炎などの自己免疫疾患は腫瘍マーカーが陽性になることが多いため.感度を上げるために腫瘍マーカー検査を組み合わせて臨床的に使用します。 局在化できない：腫瘍マーカーの臓器・組織特異性は通常低いため.診断特異度が80％以上であれば.すでに非常に特異的なマーカーであるが.集団における腫瘍の有病率は非常に低いため.腫瘍マーカーは定性法で検査しても陽性予後判定値は低い。 言い換えれば.腫瘍マーカーの検査だけで患者さんの腫瘍の有無を判断することは.高い偽陽性率を持つことになります。 腫瘍の診断は.病理組織学または細胞病理学に基づく必要がある。 患者さんには個人差があり.特有の臨床状況があるため.客観的かつ現実的な結論を得るためには.腫瘍マーカーの解析と臨床状況を組み合わせ.多角的に比較する必要があります。 予知性の欠如：腫瘍マーカーは.その特異性の低さから.基本的には腫瘍の有効性の観察や治療・再発のモニタリングにのみ用いるべきである。 複合検査は腫瘍の診断を目的とするのではなく.腫瘍患者の治療前に有効性や治療・再発の感度の高い指標となるマーカーをスクリーニングする手法として用いるべきである。 これは.個々の腫瘍マーカーが特定の腫瘍に対して特異的かつ高感度な診断価値を持たない場合.特定の腫瘍に対して特異的かつ高感度な理想的な組み合わせモデルが存在するとは考えにくいからである。 しかし.一部の腫瘍マーカーの組み合わせは.精巣がんの診断/ケースファインディング.病期分類.予後.再発.治療モニタリングのためのAFP.HCG.乳酸脱水素酵素のように.特定の腫瘍に対して興味を引く。 一貫性の欠如：悪性腫瘍は.その進行過程において一貫性がなく.特定のマーカーが最初から最後まで存在することがあります。 あるマーカーの発現は.同じ種類の腫瘍の患者間.同じ腫瘍の異なる細胞集団.同じ集団の異なる成長時期において著しく変化し.高い表現型から完全に欠如するものまで様々である。 この現象は.腫瘍抗原発現の不均一性と呼ばれる。 発がん時の局所組織の全体的な必要性から.ある遺伝子はオフに.ある遺伝子はオンに切り替わる。 このタイミングの変化は.異なる細胞では完全に同期しているわけではありません。 異なる細胞集団は.成長の異なる段階で独自のマーカーと経路を持ち.腫瘍の発生過程は.複数の遺伝子が制御された.複数の分子発現の表現型を示すことができます。 偽陽性と偽陰性：ほとんどのマーカーは.細胞増殖や過形成細胞の産物であり.正常な生理状態では陽性であったり.高い値を示すこともある。 例えば.CEAは妊婦や喫煙者で高値を示し.多くの非癌性の病的状態でも高値を示すことがある。 また.CA19-9は肝硬変患者の血清で高値を示すが.陰性のものは癌である。 患者の血清中のほとんどの腫瘍マーカーの陽性率は一般に30〜40％で.多くは進行例であっても60％を超えない。 多くの腫瘍組織では.どのがん細胞もマーカーを全く含んでいません。 つまり.これらのマーカーはその種類の腫瘍のマーカーとしては機能せず.その本質でもない。 陽性率が高くなければ.がんを発見できず.人を殺すことになり.特異度が低ければ.発見されたものががんでなかったということになり.人を死に至らしめることになる。 標準化の欠如：腫瘍マーカーは.複雑な構造を持つタンパク質や糖鎖抗原エピトープなど.抗体でしか判定できないものがほとんどで.研究室によって抗体の種類や検出方法の感度・特異度が違ったり.同じ研究グループが同じ方法で異なる腫瘍を調べると.最終的に得られるマーカーが大きく異なる。 さらに.異なる研究グループが異なる方法で異なる腫瘍を研究すると.さらに膨大なデータと正確な結論を導き出せない結果が生まれ.現在文献で報告されている数千の腫瘍マーカーは.実用的な応用が限られている。 腫瘍マーカーの夢は非常に遠い。 これだけ多くの腫瘍マーカーがあるにもかかわらず.腫瘍診断のゴールドスタンダードである病理検査に取って代わるものはないのである。 ファンデミングが指摘したように.理想的な腫瘍マーカーを見つけるための研究には何千億ドルも費やされ.何万もの分子が発見され.何十万もの会議が開かれ.何百万もの論文が発表されているが.その結果.毎年1000万人近くの患者さんが亡くなっている。 注目され.研究が進めば進むほど.実際の応用から遠ざかり.真実から遠ざかっているように思える。 一方では.この分野の新参者が「期待できる」と感じ.他方では.権威ある人々が「自分たちには何もできない」と感じているようです。