I. 傷跡の概念
瘢痕（はんこん）とは.外傷の治癒過程で必然的に生じるものである。創傷治癒には2つの形態があり.1つは完全な修復.すなわち.初期の胎児の傷の非瘢痕化治癒や表在性の傷の治癒のように.元の損傷組織と同じ構造を持つ細胞による修復で.それ以外はほとんどすべての傷が上皮化しつつ瘢痕化して終了するものである。この瘢痕は.正常な組織修復過程の産物であるため.「正常瘢痕」と呼ばれる。修復過程に異常があると.コラーゲンを主体とする細胞外マトリックスが大量に沈着し.真皮組織が過剰に増殖するため.「病的瘢痕」（abnormalcar）となり.これを「肥厚性瘢痕」（hyptrophicscar）と呼ぶ。 hypertrophicscar（HS）または「ケロイド」（K）である。肥厚性瘢痕やケロイドは.胸部や腹部の癒着性病変.肝硬変.肺線維症などの皮膚線維性疾患の一群である。これらは.I型.III型コラーゲンなどの細胞外マトリックス（ECM）成分が組織内に過剰に沈着し.生体への吸収やリモデリングが困難な病態である。そのため.「正常な瘢痕」と区別して「異常な瘢痕」と呼ばれています。ケロイド瘢痕は過形成瘢痕と似た性質が多く.HS,Kとまとめて表記されることが多いですが.Kも腫瘍状に増殖しやすいことから良性腫瘍の範疇に含まれます。また.HS,Kは体に与えるダメージが大きいため.「治癒性皮膚創傷」とも呼ばれる。広東省皮膚科病院皮膚科 He Renliang氏
臨床的には.病的瘢痕はその形態の違いや機能障害の違いにより.過形成瘢痕.萎縮瘢痕.拘縮瘢痕.表層瘢痕.陥凹瘢痕.線瘢痕.網状瘢痕.橋瘢痕など多くの種類に分類されることがあります。これらの分類は病理学的なものではなく.臨床的な治療法選択の参考としてのみ使用することができます。
II. 瘢痕増殖のメカニズム
病的な瘢痕の過形成を引き起こす要因について説明します。
1. 一般的要因の分析
（1）民族と肌の色：瘢痕病変はすべての集団に起こりうるもので.病的瘢痕はすべての傷の約5～15％に発生するが.有色人種.特に黒人の発生率が高く.黒人は白人の5～15倍にもなる（1）.これは色素細胞が多いことと関係があり.色素ホルモンが最も反応を起こしやすく.メラノサイトのホルモンの異常は.瘢痕と関係があるかもしれないと考えられています。
(2)遺伝的要因。McCARTHYが編集した形成外科の本(2)には.一組の契約した兄弟がほぼ同じ形状のケロイドを複数個所に発生させ.その母親と祖母がともに非常に似た病変を持つという写真が.一貫して引用されている。中国（3）では.ケロイド4例の家族遺伝学的調査結果が報告され.99人家族で全体の28.28％（28個）のケロイド病変が発生したという。報告者らは.遺伝的素因は常染色体優性であると結論づけた。
（3）個人の資質：年齢：病的ケロイド瘢痕は思春期の時期に発生しやすく.組織の成長が旺盛で外傷に反応しやすいことと関連しています。瘢痕性ジアテーゼについて 多くの人々.また一部の医療関係者は.ケロイドができやすい人を「ケロイド」と呼ぶことが多いようです。遺伝的な現象も報告されていますが.大半の患者さんはこの症状とは無縁です。ケロイド」と呼ばれる状態の患者さんの多くは.外傷の全領域に病的な瘢痕があるわけではありません。中国では.ケロイド患者の非溶出部から皮膚サンプルを採取し.非ケロイド患者の対応する部位と比較して.線維芽細胞によるコラーゲン合成とTGF-βに対する反応について分析が行われている。個人によっては.病的な瘢痕化が起こりやすいということは認めなければなりませんが.「ケロイド」という言葉は.その証拠がある場合にのみ使用されるべきです。
(4)病的瘢痕の発生に対する傷害と医学的管理のレベルの影響。皮膚の緊張と瘢痕の関係はよく知られています。relaxedskintensionline（RSTL）に平行な創傷や切開は.緊張が少ないため.瘢痕化が起こりにくい。しかし.緊張のある創の多くは必ずしも大きな瘢痕を認めないが.緊張のない創では病的な大きな瘢痕を生じることがある。このことは.緊張が瘢痕の成長に影響を与える要因の一つに過ぎないことを示唆している。受傷部位と瘢痕の発生には関係がある。下顎部.三角筋部および前胸骨部は過形成性瘢痕を生じやすく.一方.眼瞼.額.外性器および乳輪部は病的な瘢痕を生じにくいとされています。創感染.異物の滞留.手荒な手術.大きな縫合.創の整列不良.きつい結び目などは.すべて過形成性瘢痕の要因です。創傷の治癒が長引くと.病的な瘢痕が生じる可能性が高くなります。Deitch(4)によると.過形成性瘢痕の発生率は.創傷治癒が10日の人で0〜6％.10〜14日の人で4〜19％.14〜21日の人で30〜35％.21日以上の人で50〜83％とされています。このことから.傷の早期治癒は傷跡の成長を抑える有効な手段であることが示唆されます。また.傷害部位の環境も瘢痕の発生と密接な関係がある。低酸素状態は瘢痕の増殖を誘発し.創傷部での乳酸やフリーラジカル産生の増加は.病的な瘢痕の発生に重要な因子である。
2.生理活性因子と瘢痕の増殖
外傷後.創傷部では一連の複雑な生物学的反応が起こる：細胞浸潤.好中球凝集.マクロファージの増加.線維芽細胞によるコラーゲンおよびマトリックス合成の増加.肉芽組織形成などである。外傷部における細胞の多様性と合成は.多くの成長因子によって制御されている。中でも.血小板由来成長因子（PDGF）.形質転換成長因子（TGF）.上皮成長因子（EGF）.線維芽細胞成長因子（FGF）.インスリン様成長因子（IGF-1）はより活性が高いようである。
（1）TransformingGrowthFactor-beta（TGF-beta）。TGF-βは.瘢痕の成長に最も深く関連している。TGF-β1は血小板から.TGF-β2は骨芽細胞から初めて単離されたもので.5つのアイソフォームがある。実際.TGF-βは血小板.マクロファージ.リンパ球.線維芽細胞.ケラチノサイトなど.様々な細胞で合成される可能性があります。Cromackは.マウスの創傷液中のTGF-βのレベルを測定し.創傷後初期に増加し.創傷が閉じると減少することを見いだした。TGF-βのレベルのピークは.受傷後7日目に見られた。胎児皮膚の線維芽細胞培養にTGF-βを添加すると.それまで発現していなかったI型コラーゲン遺伝子が発現し.瘢痕化が起こり.Gallivan, Bullardらは.6ヶ月齢の胎児皮膚では成人皮膚よりコラゲナーゼ量が多く.TGF-β量は少ないことを見出し.これが早期に傷のない胎児創傷治癒の基礎となっていることを明らかにした。外因性TGF-βは.コラゲナーゼ合成を低下させ.コラーゲン分解が少ないために瘢痕化することもあり.初期の胎児の創傷に瘢痕を生じさせることができる。
TGF-βは創傷治癒を促進する役割を持ち.また病的な瘢痕成長を刺激する主要なサイトカインでもある。低濃度のTGF-β1は.マクロファージと好中球の強力な走化性因子である。オートクラインおよびパラクライン分泌により.TGF-βの局所濃度が上昇し.それがマクロファージを活性化してTGF-βのmRNA発現を増加させ.線維芽細胞の増殖を促進する。高濃度のTGF-βはIL-1.FGF.TNF-α.PDGF.TGF-αといった他の成長因子の産生を誘導する。TGF-β1はプロコラーゲンIの合成を強く促進し.フィブロネクチンの合成を刺激し.コラーゲン蓄積のためのネットワークを提供し.炎症性細胞の損傷部位への移動を促進する。メタロプロテイナーゼ活性を阻害し.瘢痕化を促進する。
病的な瘢痕を消すのに有効なTGF-β1,2に対し.TGF-β3はTGF-β1,2の瘢痕形成作用を打ち消し.瘢痕形成の抑制効果を生み出します。
（2）FibroblasticGrowthFactor（FGF）。FGFは9種類あり.そのうちbFGF（塩基性線維芽細胞増殖因子）.aFGF（酸性線維芽細胞増殖因子）.KGF（ケラチノサイト増殖因子）がより明確に研究されています。(i)は培養細胞の強力な刺激剤で.内皮細胞や線維芽細胞のDNA合成や細胞分裂を促進し.(ii)は毛細血管の新生を促進し.(iii)は線維芽細胞の走化性や増殖促進剤である。その複合的な効果は.創傷治癒を促進することであり.また.いくつかの瘢痕化促進効果もある。
（3）血小板由来成長因子（PDGF）Devil: 血小板由来成長因子は100個以上のアミノ酸からなり.PDGFにはPDGF-AA.PDGF-BB.PDGF-ABの3種類がある。PDGFは外傷後の創傷部位に最も早く到達する成長因子で.間葉系細胞（線維芽細胞など）の強い増殖促進因子です。PDGF-ABは遺伝子発現をアップレギュレートすることで創傷治癒を促進し.PDGF-BBは細胞分裂と増殖を促進することで作用します。
PDGF+IGF-1はより優れた創傷治癒効果を持ち.褥瘡の治療に臨床的に使用され.良好な結果を得ています。
瘢痕拘縮のメカニズムに関する研究
一般的な創傷治癒は.創傷収縮.肉芽組織の充填.上皮化などの組み合わせによって達成されます。創傷収縮は創傷治癒の重要な要素ですが.過度の収縮は拘縮を引き起こし.形状や機能に重大な障害をもたらす可能性があります。瘢痕の強い収縮力は通常の強度を超えており.直径1mmのコラーゲン線維に10～14kgの引張力がかかることが実験的に確認されています。収縮を防ぐには.まず収縮する力がどこから来ているのかを知ることが大切です。従来は.創傷収縮の原動力は筋線維芽細胞であると考えられてきました。しかし.多くの研究により.創傷収縮の原動力は主に線維芽細胞であることが確認されています
（線維芽細胞）であることが確認されました。この2つの異なる見解が現在も続いている。
1971年にGabbianiによって報告された筋線維芽細胞は.線維芽細胞と平滑筋細胞の特徴を持つ細胞で.肉芽組織や瘢痕組織に存在する細胞である。細胞形態は.細長い細胞質.鋸歯状の核膜を持つ多形核.筋原線維（直径6-8nmのアクチンに富むマイクロフィラメント）で満たされた細胞質で特徴付けられる。細胞質には高度に膨張した粗面小胞体.ゴルジ体.遊離リボソーム.アデノソームが存在する。多くのマイクロフィラメントが細胞外のプロトフィブリルに近接しており.筋線維芽細胞間のマイクロフィラメントによる結合も見られる(7)。筋線維芽細胞は.線維芽細胞としてのコラーゲン分泌機能と平滑筋様の収縮能力を併せ持つ。α-平滑筋アクチン（α-SMA）の存在は.これらの細胞の特徴である。筋線維芽細胞はヒト抗平滑筋血清で標識することができ.その収縮作用は局所的な抗平滑筋製剤で抑制することが可能である。サルコメア形成の際.繊維芽細胞の一部は筋繊維芽細胞に変化する。多数の筋線維芽細胞の細胞骨格の短縮は.例えばフィブロネクチン（FN）の作用により周囲のマトリックスを駆動し.海綿体の収縮につながる。これが.筋線維芽細胞が収縮の原動力であるという従来の説明である。
他の研究では.筋線維芽細胞ではなく線維芽細胞が創傷収縮の原動力であることが示唆されている。tredgetMusicalNoteは.筋線維芽細胞の特徴を表すα-SMAが創傷治癒過程の初期には現れず.最も活発な創傷収縮活動がほぼ終了した損傷後12dから15日の間に現れることを示唆するものである。darbyは.創傷が.創傷後12日間.特に4日目以降.直線的に急速に収縮し.12日目以降.収縮がほぼ停止することを見出した。免疫蛍光顕微鏡で観察したところ.α-SMAがより多く発現するのは創傷後12〜15日目であり.マイクロフィラメントとして現れる線維芽細胞はより多かった。また.創傷収縮のピーク時には.線維芽細胞が主役であることが確認された。間質の線維芽細胞は.仮足状に伸びたり.這ったり.紡錘形の持続的な動きを出すことで創傷収縮を引き起こす。
両方の見解の妥当性は.より詳細な研究によって決定される必要がある。
IV. 増殖性瘢痕形成の動物モデルの樹立
増殖性瘢痕やケロイド瘢痕は.動物では発生しにくい.あるいは発生しないため.動物自身が作り出す増殖性瘢痕の実際の動物モデルは存在しない。これまでの瘢痕の研究は.第一に線維芽細胞などの組織細胞培養技術.第二にヒトの過形成ケロイドやケロイド組織を無胸腺ラット（ヌードマウス）の皮下に移植して観察する方法.第三に臨床実習で経験を積む方法の三つが主であった。以上の方法により.瘢痕研究は大きく進展しましたが.真の動物モデルが存在しないことが.瘢痕を深く研究する上での大きな障害となっています。このため.国内外の研究者は.瘢痕の動物モデルを確立するために絶え間ない探求を続けてきました。様々な瘢痕形成動物モデルの失敗を受け.Shetlarらはヒト瘢痕組織をヌードマウスの皮下に移植して実験モデルを作成し.瘢痕研究に新たなアプローチを提供した。しかし.ヒトのケロイド瘢痕はヘテロ接合体動物に寄生し.細胞性免疫が存在しないため.ケロイド瘢痕の発症.発達.退縮を研究することはできない。morris(9) らはウサギの耳創に過剰な真皮増殖が観察されることを明らかにした。我々は1998年から大耳白ウサギの耳の腹側に直径6mmの全皮膚欠損の庭状外傷を作り.真皮の過形成が正常真皮の3〜4倍の厚さになり.光顕微鏡で深層は水平配列.表層は円形または渦巻き構造を持つ.ヒト増殖性ケロイドの構造と類似した巨大線維芽細胞増殖塊を生成できることを明らかにしました。前者はIFN-γやTGF-β1を海綿体基底部に注入することで瘢痕増殖を抑制したが.後者はプロケロイド増殖を有意に注入し.その反応はヒト瘢痕のそれと一致していた。ウサギの耳の腹面に発生するケロイドの過形成率は少なくとも50％であり.その期間は海綿体の上皮化から最長で約60日.長いものは100日以上過形成塊を変化させずに維持している。(10) これをもとに.ウサギの耳の腹面に 1.5cm X 4.5cm の長方形の全面皮膚欠損という大きな外傷も作ってみたところ.過形成の発生率はさらに高く.80％以上の過形成が明らかで.過形成の期間も 190 日を超えていました。異なるステージの過形成の組織切片をin situ hybridizationに供し.I型.III型プレコラーゲンおよびTGF-βのmRNAをcDNAプローブで検出した結果.3つとも初期の成長塊で高発現し.時間とともにmRNA発現が減少する傾向があった。56羽のウサギの腹面にできた300個近くの傷を観察した結果.ヒトの増殖性瘢痕と同様の病態変化が起こりうることが確認され.特に発生率が高く.持続期間の長い大きな長方形の傷は.増殖性瘢痕の動物モデルとなり得ることがわかった。これは瘢痕研究の新しいアプローチになるかもしれない!
V. 増殖性ケロイド瘢痕とケロイド瘢痕の臨床的・病理学的共通点と相違点
（i）増殖性ケロイド瘢痕とケロイド瘢痕は.同じ真皮線維性疾患群に属します。
どちらのHS,Kもその本質は.線維芽細胞系の細胞が増殖・活性化してコラーゲンを大量に生産し.I型・III型コラーゲンなどの細胞外間葉系（ECM）成分が組織内に大量沈着し.体内で吸収・再形成が困難なことであります。
1. 瘢痕増殖の過程における細胞成分の役割
（1）線維芽細胞。線維芽細胞は.胎生期の中胚葉性間葉系細胞に由来し.大きな細胞質と大きな核.淡い色のクロマチン.明らかな核小体.細胞質には豊富な粗小胞.遊離リボソーム.発達したゴルジ複合体を持っています。これらの構造から.線維芽細胞はコラーゲンの産生と分泌が活発な状態であることが示唆される。線維芽細胞は.瘢痕を形成する主要な細胞である。外傷の発症後.損傷部位の線維芽細胞は増殖し.核分裂が著しく増加する。受傷後5-6日目から.線維芽細胞はコラーゲンなどのマトリックスを合成・分泌する量が増え始め.傷口を埋める肉芽組織の構成要素となる。線維芽細胞の機能は.様々な成長因子によって制御されています。PDGFやFGFは細胞周期のG0期やG1期から分裂期に追い込み.EGF.TGF-α.IGF-1は感覚細胞の細胞周期のS期への移行を促し.細胞分裂を促進する。中でもTGF-β1,2は.細胞外マトリックスの分泌を促進する役割が強い。
（2）マスト細胞。マスト細胞は骨髄に由来し.小さな庭のような核を持つ細胞である。創傷治癒のすべての段階.特に肉芽組織の生成と発達.成熟の過程で重要な役割を担っている。マスト細胞は.受傷後3-5日で受傷部位に増加し.8日目にその数はピークに達します。統計によると.正常皮膚における肥満細胞の数は25個/mm2ですが.HSでは304個/mm2に達し(11).65%がナイーブタイプです。主に真皮乳頭の血管の周囲に見られる。細胞質は粗い好塩基性顆粒で満たされ.ヘパリン.5-ヒドロキシトリプタミン.ヒスタミン.ロイコトリエン.蛋白加水分解物.生理活性物質-TNF-α.IFN-γ.IL-1，3，4，5，6.GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) 等を合成しています。肥満細胞は.これらの活性物質.特にヒスタミンを蓄えて放出することにより.微小血管内皮細胞を強力に刺激し.微小血管の大量増殖を引き起こし.線維芽細胞の増殖を促進し.瘢痕化につながるのである。
（3）マクロファージ。マクロファージは組織球とも呼ばれ.血管壁に侵入した後.血液中の単球から分化した細胞である。マクロファージは.受傷後7日目に傷害部位に移動する細胞の80％を占め.炎症期における主要な食細胞である。傷害部位の細胞を除去すると同時に.TGF.IL.TNF.PDGFなどいくつかの生理活性物質を放出することができる。マクロファージは.疎な結合組織に多く存在する。瘢痕形成時には.Macrophage-derived GrowthFactor (MDGF)は.安静な線維細胞の線維芽細胞への転換を誘導し.毛細血管の新生を促進する。一方.マクロファージはIFN.IL-6.プロスタグランジンE2などを分泌し.線維芽細胞を抑制する。肉芽組織から正常な結合組織への変化過程では.細胞外マトリックスの合成・分解を調節し.コラーゲンの溶解.沈着.更新を繰り返し.組織のリモデリング活動に関与している。
さらに.リンパ球は瘢痕増殖の過程にも関与している。
2.瘢痕形成におけるマトリックス成分の役割
マトリックスとは.主に生体高分子からなる.一定の形態構造をもたない均質な物質である。細胞外マトリックス（ECM）は.コラーゲン（コラーゲンI～XIX型）.構造タンパク質（ラミニン.LN；フィブロネクチン.FN）.プロテオグリカン（PG）等から構成されている。ECMは組織の足場として機能するだけでなく.多くの重要な 生理的機能も持っている。
（1）コラーゲンと瘢痕の成長。コラーゲンは.膠原病とも呼ばれ.3本のαペプチド鎖が螺旋状に絡み合ってできたタンパク質である。コラーゲン分子は.異なるタイプやヘテロ三量体を形成する固有のポリペプチド鎖の組み合わせによってタイプ分けされており.例えば.α1（I）はI型コラーゲンのα1鎖を示す。現在までに19種類のコラーゲン分子が定義されている(12)。I型コラーゲンは最も広く分布し.皮膚の全コラーゲンの80-85%を占め.組織の足場として働いている。II型コラーゲンは軟骨と目の硝子体液にのみ存在し.軟骨細胞の分化を促進する役割を担っている。III型コラーゲンは.皮膚のコラーゲンの15～20％を占め.腱.血管.筋膜.軟骨にも含まれています。型コラーゲンは弾力性のある組織により多く含まれ.III型コラーゲンが多い組織では繊維束が細かくなっています。IV型コラーゲンは.基底膜コラーゲンとして知られ.様々な基底膜に存在し.その機能は細胞の再生や腫瘍の増殖に関係している。V型コラーゲンは.主に細胞-マトリックス界面.肺組織.様々な実体臓器の血管内に存在する。抗凝固作用があり.いくつかの病的組織では線維化過程に関与している。肺の瘢痕癌組織ではV型コラーゲンが増加していることが確認されている。VI型コラーゲンは内皮性コラーゲンであり.その機能は未だ不明である。線維芽細胞のin vitro培養では.I型とVI型コラーゲンの比率が3：1であることが判明し.VI型コラーゲンがIII型コラーゲンよりも豊富に存在することが示唆された。VII型コラーゲンは皮膚の表層に存在し.基底膜の緻密な層と結びつき.表皮を固定する役割を担っています。
皮膚では主にI型とIII型のコラーゲンがあり.その比率は年齢によって異なる。I型とIII型のコラーゲン量の比率は.15週の胎児の皮膚で0.8/1.生後3ヶ月のもので3.6/1.成人では3.5〜6/1となる。III型コラーゲン量は創傷治療の初期段階に増加するが.時間とともに徐々に正常に戻ってゆく。過形成瘢痕におけるI型とIII型コラーゲンの比率は2：1で.III型コラーゲン量は30％を超えるが.ケロイドにおけるその比率は19：1で.III型コラーゲン量はHSよりかなり低く.正常皮膚よりも低い(13)。
（2）コラーゲン合成：コラーゲンの分子単位はプロトコラーゲンであり.アミノ酸1000個を含む3本のポリペプチドα鎖からなり.そのうち33％がグリシン.20％がシアル酸（プロリン.ヒドロキシプロリンなど）である。核内でコラーゲン遺伝子が活性化されてmRNAに転写され.細胞質に入り.粗面小胞体のリボソーム上で3本のαペプチド鎖を形成し.ヒドロキシプロリナーゼとヒドロキシリシナーゼが触媒となって.コラーゲン線維の重要成分であるヒドロキシプロリンとヒドロキシリジンが作られます。3本のαペプチド鎖からなるプロコラーゲンは.ゴルジ体から微小管を通って細胞外に排泄され.ペプチダーゼによってペプチド鎖のアミノ末端と水酸基末端が特異的に切除されてプロコラーゲンとなる。コラーゲン分子は重合してミクロフィブリルを形成し.その多くがフィブリルを形成し.電子顕微鏡では64nmの周期的な明暗の横縞として見ることができる。
コラーゲン繊維は非常に弾力性があり.直径1mmのコラーゲン繊維は10～14kgの引張力に耐えることができ.これが瘢痕拘縮の際に生じる強い収縮力を説明しています。
ヒドロキシプロリンはコラーゲン特有のアミノ酸で.コラーゲン中のアミノ酸の10％を占めている(14)。血中には遊離型.蛋白結合型.ペプチド結合型の3つの形で存在し.このうち遊離型とペプチド結合型はヒドロキシプロリンの代謝物で.尿中に排泄される。通常の24時間尿に排泄される量は約33mgで.ヒドロキシプロリンの正常な血中濃度は約12μmol/Lとされています。これらの値を測定することで.コラーゲンの合成や代謝の度合いを反映し.間接的に瘢痕形成の状態を知ることができる。
（3）構造蛋白と瘢痕形成の関係。構造蛋白とは.基底膜のリガンド蛋白.すなわちラミニン（LN）とフィブロネクチン（FN）のことで.モリソン（1948）らによって報告された分子量44万〜45万の高分子糖蛋白の一群のことである。FNは.線維芽細胞の粗面小胞体.細胞質内小胞.ゴルジ複合体から産生されうる。その機能は.細胞-マトリックスおよび細胞-細胞間の接着を維持することである。FNは単球を刺激してFGFを放出させ.線維芽細胞や内皮細胞を損傷部位に引き寄せ.これらの線維芽細胞は大量のFNとIII型コラーゲンを迅速に合成・分泌することができる。これらの線維芽細胞は.今度は大量のFNとIII型コラーゲンを合成し.分泌する。創傷が上皮化し.コラーゲンが成熟すると.FN含量は減少し.あるいは消失する。そのため.フィブロネクチンは線維化過程の前駆体であり.段階的なマーカーであると考えられている。
瘢痕の中皮のFN含量が最も高いことが免疫組織化学的に示され.瘢痕の増殖活性は主に中皮で起こり.皮下のFNは皮下の深部に樹枝状に分布し.線維芽細胞の皮下への移動と増殖を誘発し.瘢痕が深く発達することが示されました。
（4）瘢痕の成長におけるプロテオグリカンの役割。プロテオグリカンは.コアタンパク質とコンドロイチン硫酸.ヘパリン.ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカン（GAG）で構成されている。これらのうち.ヒアルロン酸は瘢痕の形成とより密接に関連している。ヒアルロン酸（HA）は.グループ内で滑走剤として働き.伸縮性のある環境を提供し.線維芽細胞の分化を抑制し.コラーゲンの生成と沈着を抑え.III型コラーゲンの割合を増やし.規則正しいコラーゲンの配列を促進することにより.瘢痕形成を抑制しているのです。SMCが行った研究では.線維芽細胞の三次元培養に1μg/mlの濃度でHAを加えると.線維芽細胞の増殖とコラーゲン合成が阻害され.その阻害効果は10~100μg/mlになると最も顕著になった。0.1μg/mlの濃度のヒアルロン酸刺激因子（HASF）は.線維芽細胞によるHA生産を促進し.HASFの濃度の増加および作用時間の延長に伴ってHA生産量が増加し.時間および用量依存的な効果を示した。初期胎児傷の非瘢痕化治癒の研究から.初期胎児傷領域における高レベルのHAとHASFが一つの重要な因子であり.低レベルのTGF-βが別の重要な因子であることが確認された。
ヒアルロン酸は瘢痕化の予防と治療のために臨床的に使用されてきた。HASFは深部II0熱傷に使用され.その結果.治癒が早まり.治癒した傷口はより細かいコラーゲン繊維と高いIII型コラーゲン含有量で平らになり.HSが抗ケロイド効果を持つことが示された。
（2）増殖性ケロイドとケロイドの違い
傷害部位に限局した肥厚性病変を臨床用語で肥厚性瘢痕といいます。
肥厚性瘢痕（HS）とケロイド瘢痕（K）の区別は.明らかに厳密には定義されていない。HSとKの線維芽細胞では.I型とIII型プレコラーゲンのmRNA比率が異なり.正常線維芽細胞では6：1であるのに対し.Kでは22：1であり.I型プレコラーゲンのmRNAは選択的に転写が促進されていたが.III型プレコラーゲンの比率は有意に低かった。HSではKに比べIII型コラーゲン比率が高く.正常皮膚よりも高いことがわかる。もちろん.HSとKを本質的に区別することは容易ではない。
顕微鏡的には：萎縮した上皮に覆われ.厚い角化層と真皮乳頭の消失.大量の結合組織と拡張した毛細血管.炎症細胞.筋線維芽細胞が存在します。6ヶ月から24ヶ月までには.うっ血は減少し.毛細血管は減少し.コラーゲンは多数.不規則に渦を巻くように配列しています。コラーゲン線維の間には.ムコ多糖類タンパク質の沈着が見られる。
電子顕微鏡では.楕円形の核を持ち.しばしば切断痕のあるさまざまな年齢の線維芽細胞.豊富で拡張した小胞体.よく発達したゴルジ装置と分泌小胞.少数の線維芽細胞にはリソゾーム様の構造.マクロファージの増加.直径約40-80nmのコラーゲン線維が不規則に並んでいます。走査型電子顕微鏡では.コラーゲン線維は渦巻き状または結節状の構造として見え.皮膚の付着はまれである。
光学顕微鏡では.表皮が萎縮して真皮乳頭が減少しているか.表皮が正常で真皮乳頭が見え.皮膚付着がある場合がある。初期には多数の線維芽細胞が存在し.肥満細胞.形質細胞.少数のリンパ球の局所的な凝集が見られる。細胞は硝子体変性を伴う分裂期を示し.一部は核を失っています。
電子顕微鏡：ケロイドはHSと比較して.楕円形で鋸歯状の核.豊富なユークロマチン.明瞭な核小体.細胞質内の豊富な粗面小胞体.発達したミトコンドリアとゴルジ体.特に細長い筋繊維が細胞の長軸に平行に並び紡錘形の電子密領域（密体）で満たされた筋線維芽細胞が多く認められました。走査型電子顕微鏡：表面は滑らかで.角化・落屑しており.皮膚紋理学的な模様はなく.細胞の境界は乏しい。真皮網状層にも渦巻き状の構造があるが.過形成性瘢痕ほど明確ではなく.緩く粗いプロコラーゲン線維と小さく湾曲したエラスチン線維が数本含まれる。浸潤型では.表皮は萎縮し.真皮網状層には小さな隙間のある堅いコラーゲンがあり.場合によっては結節構造を持つこともある。
上記のデータから.過形成性ケロイドとケロイド瘢痕の違いはいくつか確認できますが.過形成性ケロイドをケロイド瘢痕と本質的に区別するには十分な情報がありません。また.いくつかの研究では.両者は特定の成長因子に対して同じようには反応しないことが分かっています。HSとKを厳密に区別するためには.より詳細な研究が必要である。
VI. ケロイドとケロイド瘢痕の予防と治療
(i)非外科的治療法
1. 薬物療法
過形成性ケロイドやケロイド瘢痕の予防や治療には.多くの薬剤が使用されています。臨床でよく使われるもの.あるいはある程度研究されているものには.副腎皮質ホルモン.ペプチド成長因子.抗フリーラジカル剤.カルシウム拮抗剤.レチノイド.酵素.抗ヒスタミン剤.漢方製剤などが主なものである。
（1）副腎皮質ホルモン剤。トリアムシノロンアセトニド（別名：トリアムシノロンアセトニド注）は.病変部への注射によく使われる副腎皮質ホルモン剤です。過形成瘢痕組織やケロイドに注射した後.一方では線維芽細胞のmRNAをダウンレギュレートすることによりコラーゲン合成とGAG生成を阻害し.ECMの過剰蓄積を抑え.他方ではコラゲナーゼ阻害剤-αマクログロブリンの量を減少させコラゲナーゼ活性を上昇させます。