髄腔内鎮痛薬治療では.脳脊髄液を通して薬剤が直接作用部位に到達するため.他の投与方法では抵抗があったり副作用に耐えられなかったりする患者さんでも.大きな鎮痛効果を得ることができます。 しかし.髄腔内鎮痛薬治療の成功には.患者さんへの厳格な適応.患者さんの痛みのプロファイルの詳細な理解.患者さんの合理的な期待など.いくつかの要素を考慮する必要があります。
Dr Robert Bolashは.Neurosurg Clin N Amの最新号で.髄腔内鎮痛の現在の適応.症例選択.テクニック.予後についてまとめています。 髄腔内鎮痛は.現在.慢性疼痛患者に対する最も重要な治療法の一つである。 傷害性疼痛や神経障害性疼痛の治療には多くの薬剤が使用されていますが.FDAが承認した髄腔内鎮痛薬はモルヒネとジコノタイドだけです。
鎮痛剤を持続的に髄腔内に投与することで.くも膜下腔内の局所薬物濃度が高まり.患者の疼痛スコアが低下し.全身投与で起こりうる多くの副作用が緩和されます。 髄腔内薬物送達は.従来の薬物送達と比較して.患者の生活指標や医療利用全体のコストが低くなることから.この髄腔内薬物送達ルートは.コスト意識の高まる医療の世界において重要な位置を占めると考えられます。
適応症
髄腔内薬物送達は.様々な悪性腫瘍による難治性疼痛の治療に広く用いられてきましたが.非がん性慢性疼痛に対する硬膜外オピオイド送達の人気が続いていることに加え.その使用を支持する証拠が増えてきています。 オピオイドを脊髄後角に投与することで.全身投与に比べ低濃度で痛みを緩和することができます。
また.鎮痛剤注入ポンプを用いた薬剤投与により副作用が軽減されることが多く.オピオイドの服用に関する問題や薬物依存の問題もある程度解決することができる。 また.新しい髄腔内薬物送達装置では.患者さん自身のニーズに合わせて鎮痛効果を調整することが可能です。
オピオイドは様々な方法で投与されてきましたが.最近の研究では.非オピオイド鎮痛薬であるジコノタイドは.経脳脊髄液の直接投与と髄腔内投与が唯一無二の効果を発揮することが分かっています。 ジコノタイドの使用が増えるにつれて.髄腔内投与デバイスを使用する患者も徐々に増えてきている。 今回は取り上げませんでしたが.小児や成人の痙縮の治療にも髄腔内投与は広く用いられています。
オピオイド.非オピオイド.非薬理学的介入などの保存的治療に失敗した.あるいは耐えられない患者にとって.髄腔内鎮痛治療は最後の選択肢となることが多い。 そのため.髄腔内投与する薬剤の選択の指針とするために.痛みを傷害性か神経性かに分類し.その重症度を示す痛みの診断基準を確立する必要があります。 また.慢性疼痛の治療には.薬剤の概日投与が必要である。 痛みの原因は他の手段では改善できないことが多く.手術による治療のリスクは.通常.鎮痛剤の髄腔内投与よりもはるかに大きいと考えられています。
経口オピオイドによる疼痛緩和にもかかわらず.耐え難い鎮静.便秘などの副作用が進行している患者さんには.脳脊髄液への薬剤の直接注入が有効である。 一方.これらの薬剤を髄腔内に投与した場合.多くの患者が鎮痛効果を得られるだけでなく.認知や消化器系の副作用を回避することができます。
症例選択
髄腔内鎮痛のための患者を慎重に選択することが.持続的な髄腔内薬物送達の成功の鍵となる可能性があります。 患者選択は.インターベンショニスト.カウンセリング専門家.患者およびその介護者が協力して話し合い.決定する必要がある。 現在.患者が髄腔内薬物送達を受けるべきかどうかを決定するためのいくつかのステップがある。 また.すべての患者の治療には.痛みによる合併症の評価と最適化が必要です。
髄腔内鎮痛剤の投与が必要な適応症：
1.痛みの診断が確立しており.その症状から神経痛.傷害痛.混合痛に分類できること.
2.がん性または非がん性原因による慢性または進行性の痛み.
3.痛みが緩和されないとほぼ丸一日続くこと.
4.これまで保存療法
5.経口鎮痛薬に耐性がある.または副作用に耐えられない場合
6.痛みの原因を改善することで失うものより得るものの方が大きい場合
7.手術の禁忌がある.プロテーゼ挿入時に髄腔内スペースが十分でない（細菌感染.抗凝固療法など）
まず医師は髄腔内鎮痛薬の治療を必要とする患者を特定し.痛みの診断をします。 と.他の保存的治療が失敗したことを確認します。 次に.患者に髄腔内薬物送達装置を見せ.患者の期待.一般的理解.サポートシステムを評価する。 髄腔内投与は疼痛コントロールのみを達成し.根絶はできないので.医師と患者は治療の結果について現実的な期待を持つ必要がある。 また.治療の成功を妨げる可能性のある患者の精神的合併症を評価し.治療することも重要である。
ジコノタイドによる治療では.ジコノタイド自体が精神疾患を悪化させ.認知機能を低下させ.自殺念慮を生じさせることがあるため.精神状態の評価は特に重要である。 ジコノタイドの使用により.既存の精神病理を持つ患者が新たな精神症状を発症しやすくなることを示した前向き研究はないが.多くの精神科医は依然として精神病をジコノタイド使用の禁忌とみなしている。
多職種のチームは.治療の最終手段としてだけでなく.患者にとって髄腔内薬物送達の成功をいかに最適化するかに焦点を当てるべきです。 治療結果に対する患者の不満は.依然として早期調整または早期除去の理由となっており.治療開始12カ月後の治療結果に満足している患者は51％に過ぎません。 これらの不満を持っている患者は.主に治療費が高いことが原因であった。 著者らのユニットでは.長期治療への不満から.全患者の11％が永久髄腔内デバイスの植え込みに成功しています。
手術テクニック
おそらく.疼痛介入管理におけるユニークな移植のいくつかは.患者と医師が患者ケアの成功と満足を保証するための機会である。 短期間の一時的な脊髄刺激試験と同様に.移植可能な髄腔内薬物送達システムは.このシースチューブを通して薬物を一時的に投与することができる簡単な試験を通して行われます。 この治験では.疼痛緩和の程度を数値化し.副作用の発生を記録し.患者さんの最終的な予後を評価します。 髄腔内薬物送達装置には.薬物リザーバー.ポンプ.カテーテルが含まれていることが多い。
試験
疼痛の確定診断は.髄腔内鎮痛ポンプ移植を進める決定において重要であり.髄腔内鎮痛試験で患者が成功するかどうかの鍵となる。 この治験では.疼痛スコアの変化や機能状態の回復の評価を行うことができるなど.いくつかの役割を担っています。 また.オピオイド関連の副作用や経口鎮痛薬依存の軽減の程度を評価することができ.試験中の患者の精神状態を観察することで精神医学的評価のためのデータを提供するとともに.一貫性に応じた投与量を定量化し.患者の期待を観察するための根拠とすることができます。
一つの試験方法が他の方法より優れていることを示す予想されるデータはなく.オペレーターは硬膜外または髄腔内への連続または間欠投与により試験を完了することができる。 推奨される試験の手順が概説されていますが.実際の手順はオペレーターの好みと利用可能な機器に依存し.試験の期間は薬物に対する患者の反応によって決定されるでしょう。
硬膜外テストは硬膜下穿刺と潜在的な穿刺後頭痛発作を避けることができますが.そのためにはオピオイドの投与量を10倍に増やす必要があります。 また.硬膜外テストでは.脳脊髄液の動態が被験薬に及ぼす影響を除外することができます。 硬膜外テスト陽性群は支持的な情報を得ることができたが.硬膜外テスト陰性群は.髄腔内薬物投与が成功した可能性を否定することはできない。
髄腔内検査は.シース内にカテーテルを留置し.単回.複数回.または連続的に薬物を投与することで実現できます。 カテーテルを埋め込むことで.シース内に薬剤が連続的に入り込み.薬剤ポンプの薬物動態の手法を模倣し.反復投与による薬剤の変動を回避することができます。
髄腔内薬物送達試験のエンドポイントは.試験または臨床において50％以上の疼痛緩和と定義されています。 また.多くの研究者は.機能回復と経口オピオイド鎮痛薬への依存度の低下を試験成功のカットオフポイントとして考える傾向にあります。 痛みの緩和が得られない場合.治験薬の副作用が得られる利益よりも著しく悪い場合.治療に対する患者の満足度が低い場合.治療中に精神症状が著しく悪化した場合は.治験は失敗と見なされる。
薬剤の選択
現在.FDAによって疼痛緩和のために経皮投与が許可されている薬剤はモルヒネとジコノタイドのみですが.ヒドロモルフォン.フェンタニル.スフェンタニル.ブピバカイン.バクロフェン.コリスチン薬など多くの単剤または組み合わせも利用されている。 非許可薬も.神経障害性疼痛や傷害性疼痛に対する第一選択薬として使用することまで.コンセンサスガイドラインで推奨されています。
ヒドロモルフォン髄腔内投与の安全性と有効性を検証するために.FDAの臨床第3相試験が進行中である。 バクロフェンもFDAにより髄腔内投与が許可されていますが.痙縮と重度の神経障害性疼痛の後期治療に限られます。
髄腔内投与の試験は.通常.モルヒネやジコノタイドなどの単剤で行われる。 委員会は.長期的な髄腔内投与治療のための薬剤の選択について.2つのアプローチを提案しています。 薬剤の選択と推奨される判断は.痛みの原因の違いによって異なる。 治療の初期には単一の薬剤が推奨され.相乗効果のある薬剤は治療の後期にのみ併用されます。
神経障害性疼痛に対する髄腔内鎮痛療法
装置
髄腔内薬物送達システムには.リザーバー.機械式ポンプ.カテーテルなどの鞘に埋め込む注入ポンプ装置が必要です。 非プログラマブルおよびプログラマブルのポンプと様々なカテーテルシステムが市販されています。
非プログラマブルな固定周波数ポンプは.シースへの薬剤の連続投与を可能にし.これらの装置は安価ですが.投与量を調整する必要がある場合は.リザーバー内の薬剤の濃度を変更する必要があります。
プログラム可能なポンプは.薬物送達の周波数を調整することにより.異なる量の薬物をシース内に送達することができます。 SynchroMed II (Medtronic, Minneapolis, MN) とPrometra (Mount Olive, NJ) の2種類のポンプが利用できます。
医師はさまざまな投与量をあらかじめ設定でき.患者もシンクロメッドIIシステムのワイヤレスセンサーを介して.ニーズに合わせて1回分の投与量を管理することが可能です。 また.患者さんの習慣や希望する補充間隔に応じて.様々なサイズの薬液リザーバーから選択することができます。
埋め込み手順
薬剤リザーバーは通常.腹壁の皮下チャネルにある硬膜嚢に設置されます。 埋め込み手術の前に.肋骨縁と腸骨稜の中間点を薬剤リザーバーの設置場所としてマークし.患者さんの希望に応じて.違和感のないように選びます。 処置中.患者は側臥位になり.薬物リザーバーは横から上に置かれます。 穿刺針は硬膜嚢の方向に向けられ.正中面に沿って硬膜が貫通するまで進められ.芯が摘出され脳脊髄液が見えるようになり.カテーテルは針穴からくも膜下腔に留置されます。
穿刺針を固定し.針の尾端を切開して皮膚と棘上靭帯までの深い皮下組織を切り離します。 非吸収性の糸でカテーテルを棘上靭帯に固定し.穿刺針を抜いた後.カテーテルを棘上靭帯に固定します。 カテーテルから脳脊髄液が流れ出ることを確認してから固定します。
術前にマーキングした前腹壁部を切開し.リザーバー設置ポケットを作ります。 皮下組織を切開部に沿って1インチの深さまで鈍的に分離し.そこにリザーバーを配置し.回転や反転を防ぐために深い組織で固定します。 最後に.髄腔内カテーテルとポンプを皮下チャネルで接続する。 余分なカテーテル部位は.患者の動作中に引っ張られるのを防ぐため.ポンプの深部に配置される。 切開部は連続縫合で閉じられ.薬物送達を開始するために装置を作動させた後にパラメータが設定されました。
結果
がんおよび非がん由来の神経障害性疼痛および傷害性疼痛の治療に対する髄腔内薬物送達の有効性を報告する多くの文献がある。 髄腔内鎮痛薬は終末期疼痛患者の大多数に受け入れられていますが.非がん性疼痛に対する髄腔内鎮痛薬の使用はQOLの向上につながることが.より多くのエビデンスにより裏付けられています。 また.ジコノタイドは.その治療用量が確立されると.継続的な増量の必要がなくなるため.広く受け入れられています。
がん性疼痛
末期状態の患者さんの一部では.髄腔内投与による鎮痛治療が広く行われ.成功を収めています。 多施設共同試験において.がん性疼痛やオピオイドの副作用に耐えられない患者さん119名に.必要な量の薬剤を投与する髄腔内投与デバイスを使用しました。 その結果.髄腔内投与1ヵ月後.90％の患者さんで痛みのスコアが50％以上減少し.4ヵ月後の試験終了時には.痛みのスコアは一貫して減少していました。
薬物療法と組み合わせた髄腔内鎮痛は.難治性の癌性疼痛患者において有益である。 本研究では.髄腔内鎮痛の臨床的成功は.疼痛スコアが20％以上減少した場合と定義したが.髄腔内鎮痛の成功は.従来の薬物管理を行った群よりも髄腔内鎮痛を行った群で顕著に見られた。 また.髄腔内鎮痛剤投与群では.疲労度テストや覚醒度が改善され.最終的に患者さんのQOL（生活の質）の向上につながりました。
また.ジコノタイドは.腫瘍やエイズに関連する疾患を持つ終末期の患者さんの疼痛管理にも有効であることが示されています。 無作為化比較試験において.患者さんにジコノタイドとプラセボを投与し.腕をクロスオーバーさせる形で治療を行いました。 その結果.治療群では平均疼痛スコアが53.1%減少し.52.9%の患者が治療中に中等度から完全に疼痛が緩和されたと報告しました。
非がん性疼痛
57名の患者さんを含むコホート研究では.非がん性疼痛に対する髄腔内オピオイドの成功が確認されました。 患者の視覚的アナログ疼痛スコアは.埋め込み開始から最初の補充までの間に低下し.3年間の観察期間中も低いままであった。 1年間の追跡調査後.経口オピオイド投与量は.髄腔内投与患者において1日183.9mgから43.5mgに減少した。
経口および経皮オピオイドによる治療を行わず.髄腔内モルヒネ投与で管理した椎体圧迫骨折による難治性の疼痛患者24名のコホートを含む研究では.最初の髄腔内モルヒネの投与後に平均疼痛スコアは8.7から1.9へと減少。 また.QOLと知覚される健康状態にも改善がみられた。 このコホート研究では.1年後に髄腔内モルヒネの使用量が増加したものの.すべての患者が経口鎮痛薬の投与量を有意に減少させた。
ジコノタイドは.非がん性疼痛の治療においても同様の効果を示すことが示されています。 非がん性疼痛患者169名を対象とした無作為化二重盲検比較試験において.6日間の入院期間中にジコノタイドを持続注入したところ.治療群の疼痛スコアは31.2％改善したのに対し.プラセボ群ではわずか6％でした。
持続的な鎮痛剤管理は.疼痛スコアの減少をもたらしただけでなく.より重要なこととして.機能的および精神的状態の改善ももたらしました。 非がん性慢性疼痛患者30名を対象とした前向き研究では.髄腔内鎮痛薬ポンプを植え込んでから24ヵ月後.McGill Pain Questionnaireの評価.感情.感覚成分が改善し.92％の患者が仕事に復帰し.退職した患者の82％が介護なしで自宅でほぼセルフケアできるようになっていました。
複数の研究者が.大規模コホート研究において.非がん性慢性疼痛患者を管理する際のオピオイドの増量に影響する要因を発表しました。 年齢と薬物量の急激な増加の予測に一貫性はなく.年齢が高いほど耐性の発達が遅いという結果でした。
性別.併存疾患.内服治療の期間と量.診断などの術前要因は.髄腔内投与で急速な用量増加が必要となる患者群を予測した。 サブグループ解析では.神経障害性疼痛を有する患者と急速な用量増量との間に強い関連があることがわかりました。 また.別のコホート研究では.ブピバカイン群の患者を組み合わせることで.オピオイド群単独と比較して薬剤量の増加が抑制されることが明らかになりました。
まとめ
髄腔内鎮痛の成功は.痛みの状況の十分な理解.慎重な患者選択.有意義な実験的使用.患者の期待が結果の現実性と一致する必要があるという理解など.多くの要因に左右される。 髄腔内薬物送達システムがより頻繁に.より安価に使用されるようになり.髄腔内薬物送達が予後を改善する証拠が増えているため.慢性疼痛症候群の治療において重要な役割を果たすようになるだろう