婦人科悪性腫瘍は遺伝するのか？ 日々の臨床の中で.このような質問をする患者にしばしば遭遇する。 腫瘍の発生は遺伝因子と環境因子の共同作用の結果である。 腫瘍の病因に関する長年の研究により.悪性腫瘍の発生過程において遺伝因子が避けられない役割を果たしていることが明らかになっている。 しかし.一般にヒトの悪性腫瘍の80％以上は様々な環境因子によって引き起こされ.先天性または遺伝性の腫瘍は比較的まれであると考えられている。 通常.遺伝性と呼ばれるものは.腫瘍が親から子へ直接受け継がれるという意味ではなく.受け継がれるのは原因因子に対する感受性と素因である。 がんの家族歴のある人は.一般の人よりもがんを発症するリスクが高い。 腫瘍発生の遺伝的メカニズムは主に染色体および遺伝子の変化である。 腫瘍の染色体異常には.染色体数と構造の異常が含まれる。 最も一般的な染色体数異常は異数性.すなわち2倍体より1本または数本多いか少ない染色体であり.染色体構造異常には染色体の欠失.切断.逆位.重複.転座が含まれる。 遺伝的変化には.がん原遺伝子の活性化とがん遺伝子の不活性化が含まれる。 がん原遺伝子は細胞の増殖と分化を制御する遺伝子群で.ウイルス性形質転換因子やがん原性因子の作用により変異する。 癌原遺伝子が癌遺伝子へと活性化されるメカニズムには.DNAメチル化.遺伝子増幅.点突然変異などがある。 多くの遺伝性腫瘍の発生には.ゲノムのメチル化における異常な変化が関与している。 これには.遺伝子サイレンシングにつながる腫瘍抑制遺伝子の過剰メチル化と.遺伝子活性化につながるがん原遺伝子の脱メチル化が含まれる。 一般的ながん遺伝子には.myc.ras.C-erbB-2.sisなどがある。がん遺伝子は.がんを抑制するタンパク質を発現し.抗がん遺伝子に対して作用する特異的な細胞遺伝子であり.がん遺伝子の変異や欠失は腫瘍の発生につながる可能性がある。 一般的ながん遺伝子には.RB遺伝子.P53遺伝子.BRCA遺伝子.PTEN遺伝子.p16遺伝子などがある。 RB遺伝子の欠失や変異は.網膜芽細胞腫.骨肉腫.乳癌.肺癌など多くの悪性腫瘍の発生を引き起こすことが分かっている。 不活性化および突然変異は子宮内膜がんによくみられる。 遺伝性腫瘍は通常以下の特徴を有する：発症年齢が早い.両側臓器に同時に発生しやすい.多臓器に原発しやすい.遺伝性腫瘍と形態学的に区別できない。 I. 婦人科腫瘍の遺伝的相関 すべての婦人科悪性腫瘍は遺伝的に関連しているのか？ 様々なタイプの婦人科悪性腫瘍と遺伝との関係について以下に述べる。 乳がんは女性の健康を脅かす悪性腫瘍の第1位である。 女性の一生における乳癌の平均リスクは9％であり.その発生要因はエストロゲン.年齢.食事.肥満などだけでなく.遺伝も関係しており.特にエストロゲンの少ない女性では遺伝の役割がより明白である。 研究によると.乳がんの約5％は遺伝が関係しており.その特徴として早期発症と両側性発症が確認されています。 母親や姉妹の乳がんの発生率は.一般の女性の3倍です。 BRCAl.BRCA2遺伝子は乳がんの遺伝的感受性遺伝子であることが証明されており.遺伝性乳がんと密接な関係があります。 卵巣癌 卵巣癌は最も死亡率の高い婦人科悪性腫瘍であり.卵巣悪性腫瘍の大部分は卵巣上皮細胞から発生し.その発症機序は不明である。卵巣悪性腫瘍の10〜15％は家族性集塊の形で発生し.遺伝的素因と環境因子の影響が組み合わさっていると考えられる。 最近の研究では.遺伝的因子が卵巣癌発症の最も重要な危険因子であり.患者の5〜10％が遺伝に関係しており.中でもBRCA1およびBRCA2遺伝子の突然変異による遺伝性乳癌卵巣癌症候群とリンチ症候群II型が大部分を占めている。 遺伝性乳がん卵巣がん症候群は.BRCA1遺伝子またはBRCA2遺伝子の変異によって引き起こされ.乳がん.卵巣がん.またはその両方に発生する可能性がある。 遺伝性乳癌の素因を有し.第一度近親者に乳癌または2つ以上の卵巣癌が発生する家系は.一般に遺伝性乳癌卵巣癌症候群に分類される。 乳房.卵巣.子宮内膜の遺伝的関係を検出する人口統計学的調査によると.乳癌患者の家系では乳癌と卵巣癌の相対リスクが高く.乳癌患者では卵巣癌の発生率が2倍.卵巣癌患者では乳癌のリスクが2〜3倍に増加する一方.子宮内膜癌のリスクはそれほど高くないことから.乳癌と卵巣癌の両方のリスクが高い遺伝性乳癌卵巣癌症候群の存在が示唆されている。 卵巣癌感受性は重複している可能性がある。 リンチ症候群.遺伝性非ポリポイド大腸癌症候群（HNPCC）は.DNAミスマッチ修復遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体優性疾患である。 HNPCCは大腸以外の腫瘍の有無によりI型とII型に分類され.I型は大腸癌として現れるが.II型は大腸癌に加えて多様な大腸以外の腫瘍として現れ.一般的には子宮内膜癌や卵巣癌が多く.リンチ症候群II型患者の家族にも泌尿器癌などの消化器癌や甲状腺癌.脳腫瘍.皮膚癌などの悪性腫瘍がみられる。 子宮内膜がんは.女性生殖器の悪性腫瘍の20％～30％を占め.罹患率は近年増加傾向にある。 加齢.肥満.無排卵性不妊症.不妊症.糖尿病.高血圧.エストロゲンの増加に関連する婦人科疾患.腫瘍の家族歴などが高危険因子とされている。 子宮内膜癌の約10％は遺伝的に関連しており.最も密接に関連する遺伝的症候群はミスマッチ修復遺伝子の突然変異によって引き起こされるリンチ症候群であり.これは若い女性における子宮内膜癌の発生と関連している。 子宮内膜癌はリンチ症候群II型に最も多い腸管外悪性腫瘍であり.遺伝性非ポリポイド大腸癌患者の子宮内膜癌リスクは40〜60％である。 子宮内膜癌には2つのタイプがある：I型エストロゲン依存性.これはプロゲステロン拮抗作用のないエストロゲンの長期作用によって引き起こされ.子宮内膜過形成を引き起こし.その後癌を形成する。 その発生機序は主にPTEN遺伝子の不活性化やマイクロサテライトの不安定性などの分子イベントに関係している。一方.II型非エストロゲン依存型は.エストロゲンとの明確な関係はなく.子宮内膜が萎縮しがちな高齢で痩せた女性に多く.その発生機序は主にP53遺伝子の変異やHER2遺伝子の過剰発現に関係している。 また.子宮内膜がん患者の80%に染色体異常が認められ.染色体トリソミーも頻繁に報告されている。 染色体10q.17pの対立遺伝子の欠失やp53の突然変異が子宮内膜がんと関連している。 4.子宮頸癌 子宮頸癌は女性の生殖器系で最もよくみられる悪性腫瘍である。 子宮頸癌の発生は主にHPVウイルス感染によるものであるが.早期の性生活.複数の性的パートナー.喫煙.性感染症.免疫抑制なども関係している。 子宮頸癌の家族性傾向はクリニックで発見されており.子宮頸癌患者の約1.7％〜7％に家族歴がある。 有名な女優のアニタ・ムイは子宮頸癌で死亡し.彼女の姉と母親も子宮頸癌を患っている。 ある研究によると.子宮頸がん患者の母親の子宮頸がん罹患率は7.9％で.対照群の母親の罹患率より有意に高い。 しかし.A.A.P.D.N.L.C.の発生率は卵管がんに比べて低く.その原因は卵管の慢性炎症が関係していると考えられており.卵管の発生には腫瘍抑制遺伝子やBCRAの変異が関係している可能性がある。 現在.卵管癌も卵巣上皮癌もミラー管上皮に由来し.c-erb遺伝子変異.p53遺伝子変異.K-ras遺伝子変異などの類似した病因や遺伝子変異.遺伝子異常を有し.BCRA1遺伝子やBCRA2遺伝子の変異と関連していると考えられている。 P53遺伝子変異は卵管上皮内癌の半数以上で検出されると報告されている。 原発性卵管がんの約16％はBRCA遺伝子変異の保因者である。 妊娠性絨毛腫瘍 妊娠性絨毛腫瘍とは.妊娠に関連し.さまざまな程度の絨毛過形成および悪性傾向を特徴とする疾患群を指す。 これらの疾患には.浸潤性妊娠悪阻.絨毛がんおよび胎盤絨毛腫瘍が含まれる。 これらの疾患の病因は複雑である；疫学的および遺伝学的研究により.病因における宿主因子の重要性が明らかにされており.少なくとも患者の一部は遺伝的因子と関連している；これらの腫瘍の最も顕著な特徴は.親染色体の染色体不均衡であり.染色体核型の異常が主な要因と考えられている。 父親由来の遺伝が絨毛性過形成の主な原因であり.ゲノムインプリンティングの障害と関連している。 一方.完全妊娠の場合.染色体核型は二倍体であり.すべて父方由来で母方染色体を欠く。 第二に.遺伝性婦人科性器腫瘍の予防婦人科性器腫瘍の発生は.遺伝因子と環境因子の共同作用による。 遺伝的要因は悪性腫瘍の内因的原因に過ぎないが.外的環境要因が大きな役割を果たしており.悪性腫瘍はかなりの程度予防することができる。 例えば.がんの原因となる暴露を減らし.悪い生活習慣や生活習慣を改め.早期発見・早期治療のために婦人科検診を定期的に受けることである。 また.乳房のしこり.腹部の腫瘤.異常な膣出血.閉経後の膣出血や異常な膣分泌物.腹痛.便通や体重の変化などが生じた場合には.自己管理を学び.適時に診察を受ける必要がある。 腫瘍の家族歴や遺伝的素因を持つ女性にとって.悪性腫瘍の予防や早期発見のためにできることは何でしょうか？ まず.慌てたり心配したりする必要はなく.がん予防の意識を高め.環境因子や行動因子に注意し.定期的な予防検診を行うことが必要である。 臨床的には.高リスク群に対しては特別なモニタリングと管理を行う必要があり.家系に腫瘍の遺伝的素因を持つ高リスク群に対しては遺伝カウンセリングを行い.系統的な個人史と家族史から始めて.家族全員に対して完全な家系調査と遺伝リスク評価を行う必要がある。 遺伝子検査によってBRCA遺伝子変異の保因者であることが確認された場合には.できるだけ早期に適切な予防措置を講じるべきである。 現在のところ.主な予防法としては.注意深い観察.内服薬.予防手術などがある。 一部の学者は.腫瘍の発生を予防し長期生存率を向上させるために.遺伝的リスクの高い女性に対するリスク軽減手術を提唱している。 遺伝性乳癌の予防には.予防的乳房切除術と予防的卵巣切除術がある。 研究によると.乳癌女性の対側乳房の片側皮下乳房切除術は乳癌の再発率を減少させることができる。 乳癌のリスクが中等度から高度の女性では.予防的に両乳房を切除することで.予想される乳癌の発生率を90％以上減少させることができると観察している学者もいます。 BRCAl突然変異遺伝子を持つ乳癌患者のほとんどは.エストロゲン受容体陰性である。 予防的卵巣摘出術は.BRCA-1およびBRCA-2変異保有者の卵巣癌と乳癌の両方のリスクを減少させる。 ある研究では.両側卵巣摘出術を受けたBRCA変異遺伝子を持つ女性の乳癌発生率は.受けなかった女性に比べて有意に低く.乳癌のリスクは術後の経過観察年数とともに徐々に低下することが確認されている。 遺伝性卵巣癌の予防 卵巣癌の予後は早期診断に関係し.早期の5年生存率は73％以上に達するが.卵巣癌の早期スクリーニングの有効な手段はまだない。 閉経後は卵巣の役割はなくなりますが.悪性腫瘍の潜在的なリスクはあります。 閉経年齢に近い.あるいは閉経年齢を超えた女性の子宮良性病変に対する子宮摘出術の際に両方の卵巣を摘出することで.卵巣がんの9％から18％を予防できると推定されています。 したがって.閉経後の女性に対しては.子宮摘出術と同時に両方の卵巣を摘出することが提唱されている。 現在.年1回または年2回の血清CA125と膣超音波検査の併用が.BRCA遺伝子変異のある高リスク女性に対する最良の検出法と考えられており.この検査はできれば25〜35歳で開始すべきである。 遺伝性卵巣癌のリスクが50％と推定され.生殖の必要性がない場合は.予防的卵巣摘出術を考慮してもよいが.予防的卵巣摘出術の至適年齢の基準はない。 早すぎる卵巣摘出は.心血管疾患や骨粗鬆症などを引き起こす可能性がある。卵巣摘出後は.心血管や骨代謝への影響を軽減するため.ホルモン補充療法が可能である。 高リスクの若いゴリラについては.動悸を誘発するようにオラクルアンプル修理することができ.またはShilaje疫病疲労洗浄兄弟taotao嚢またはスペード強い審問ジャスミン幸いにも一般集団では.経口避妊薬は.卵巣上皮癌の発生率を40％減少させることができる。 経口避妊薬によって.BRCA遺伝子変異を持つ患者の卵巣癌の発生率を3ヶ月以上連続で.さらには6年間の使用で60％減少させることができるという研究もある。 経口避妊薬は.一般集団における卵巣癌の発生率を有意に減少させることが認められている。 しかしながら.BRCA遺伝子変異を有する患者における経口避妊薬の使用が乳癌のリスクを増加させるかどうかについては.さらなる調査が必要である。 多くの早期卵巣癌は.遺伝性乳癌卵巣癌症候群患者の予防的両付属器切除の際に診断される。 米国国立衛生研究所は.遺伝性卵巣癌症候群の家系を持つ女性の卵巣癌のリスクが高いことを考慮し.これらの女性には35歳または出産後に予防的卵巣摘出術を受けることを推奨している。 この方法により.卵巣癌と卵管癌のリスクは85～96％減少し.乳癌の危険因子は50～70％減少する。 しかし.予防的卵巣摘出術を受けた後でも.2～4％の確率で癌が潜伏している。 現在のところ.遺伝性がん症候群のリスクが高い女性に対する予防的婦人科手術の予防効果に関する長期的な前向き研究は不足しているが.遺伝性卵巣がんの累積データの後方視的分析によると.予防的卵巣摘出術はがん家系の卵巣がん患者数を減少させることができる。 3.遺伝性子宮内膜癌の予防 遺伝性非ポリポイド大腸癌症候群は.子宮内膜癌と卵巣癌を原発とする家系に発生する。 一部の学者は.子宮内膜癌の家族歴があり.遺伝性HNPCC変異を有する女性は.25〜30歳からスクリーニングを受けるべきであると提案しており.一般的に用いられている方法は.膣超音波検査.子宮内膜生検.血清CAl25測定である。 しかし.スクリーニングの有用性は証明されておらず.早期発症の子宮内膜癌は予後が良好であることから.このようなスクリーニングには異論もある。リンチ症候群患者の家族はDNAミスマッチ修復遺伝子を持っていることが多く.予防的子宮全摘術＋二重付属器切除術は.出産年齢を終えた後の子宮腺癌の予防に有益であることが示唆されている。 腸の手術を受ける患者NPCCの女性には.予防的子宮全摘術の同時施行が考慮される。 BRCA遺伝子変異を有する患者における子宮内膜がんの発生率の増加を示唆する十分な証拠はないが.予防的卵管切除術を併用した子宮摘出術が推奨されている。 トリアムシノロンアセトニドによる治療を受けた患者では子宮体癌（主に子宮内膜癌であるが.子宮肉腫もある）の発生率が増加するため.トリアムシノロン治療を受けた患者には子宮摘出術を伴う予防的卵管卵巣摘出術を選択的に適用することができる。 卵管結紮術もBRCAキャリアの卵巣がんリスクを低下させるが.予防的卵巣摘出術よりは効果が低い。 したがって.卵管結紮術は.生殖機能は完成しているが予防的卵巣摘出術を受けたくない患者において考慮されることがある。 結論として.婦人科悪性腫瘍と遺伝との間には一定の相関関係があるが.外的環境因子が依然として大きな役割を果たしている。 環境因子および人為的因子をコントロールすることにより.婦人科腫瘍の発生を予防することが可能であり.早期発見および早期治療のために定期的な婦人科検診を実施すべきである。 腫瘍の家族歴のある女性は.がん予防の意識を高め.定期的に予防検診を受けるべきである。 可能であれば関連する遺伝子検査を実施し.変異遺伝子の保有者や予防手術の適応がある場合にはリスク軽減のための予防手術を行うことで.悪性腫瘍の発生率を低下させ.生存率を向上させることができる。 しかし.倫理的.法的.心理的.経済的.社会的要因など様々な要因の影響により.予防的手術は遺伝性腫瘍を予防するための日常的な方法としてはまだ受け入れられていない。