生物学的療法は.炎症性関節疾患患者の治療における予後を一変させました。 しかし.妊娠中.妊娠中.授乳中の安全性は依然として不明である。 これらの治療法の安全性に関するデータは.ほとんどが非管理下の症例報告に基づいており.抗TNF療法にさらされた炎症性関節炎やIBDの患者さんの何百もの妊娠や妊娠初期から集められたデータからは.妊娠や胎児退行の有害性を示す証拠は見つかっていません。
モノクローナル抗体.および組み換え融合タンパク質の小さな断片は.胎盤を通過し.妊娠中期および後期において胎児に作用することがあります。 リツキシマブの子宮内環境にさらされた胎児では.出生時にリンパ球減少が見られるという証拠があります。 また.生物学的製剤への子宮内曝露歴のある幼児は.少なくとも出生後6ヶ月までは生ワクチンを接種してはならない。 生物学的製剤への胎内曝露の長期的な影響については.依然として不明な点が多い。 研究により.これらの薬剤の多くが母乳に少量ずつ移行することが示されているが.乳児にどの程度吸収されるかは不明である。 妊娠時に父親が抗TNF療法やインフリキシマブに曝露しても.妊娠に悪影響はないとする限られた報告もある。 アナボリック酸やトリムマブなど.他の生物学的製剤による治療に関するデータは.男女ともに非常に限られています。
英国マンチェスター大学炎症・修復研究所UK Arthritis Epidemiology Research CentreのKimme L. Hyrich教授は.Rheumatology誌の最近の号に掲載された生物学的製剤と妊娠に関する文献をレビューし.例えば抗TNF薬は妊娠中に使用しても安全と思われるが.妊娠中の生物学的製剤曝露による長期影響については 妊娠中の生物学的製剤の影響については.まだ不明な点が多くあります。
妊娠中の安全性に関する課題に対する生物学的製剤の導入は.炎症性関節疾患患者の治療予後を著しく改善しました。1999年から2012年の間に.RA治療薬として9種類の生物製剤が承認されました。抗TNF阻害剤のエタネルセプト.インフリキシマブ.アダリム.ゴリム.セルトリズマブ.IL-6阻害剤のトリムマブ.抗CD20抗体リツキマブ また.IL-1受容体拮抗薬であるアナバセクチン.T細胞共刺激性調節薬であるアブシキシマブも承認されています。
これらの薬剤.特にTNF阻害剤の多くは.PsA（関節症性乾癬）.AS（強直性脊椎炎）.JIA（若年性特発性関節炎）などの他の炎症性関節疾患や.乾癬.炎症性腸疾患の治療にも承認されています。 また.リツキシマブは.B細胞性非ホジキンリンパ腫（NHL）の治療にも古くから使用されています。 これらの薬剤の安全性と有効性に関する情報は.臨床試験や.薬剤登録試験のような長期観察研究で調べられることが多くなっています。
妊娠中のこれらの治療薬の安全性は.患者さんと開業医の共通の懸念事項です。 炎症性関節疾患は生殖年齢にある男女に発症することが多く.MTX（メトトレキサート）などの従来のDMARDs（疾患修飾性抗リウマチ薬）は自然流産や先天奇形を引き起こす可能性があるため妊娠中は禁忌とされているものが多く.計画妊娠によりこれまで有効だった治療法を中止すると.疾患の再発や増悪につながる可能性が高い。
最新の英国の生物学的製剤の説明書では.妊娠前に薬剤を中止することを推奨しており.必要な間隔は様々です（表1参照）。 これは主に.妊娠中の生物学的製剤の使用に関する対照試験がないことを考慮したものです。 妊娠中および授乳中の新薬の安全性を検討することは.困難なことです。 妊娠中の女性は臨床試験から除外されることが多く.また臨床試験参加中は厳格な避妊を求められるため.動物実験と同様.妊娠中や授乳中のこれらの治療法の安全性に関する情報は乏しい。
市販後の経験のほとんどは.制御不能な偶発的曝露の研究から得られたものです。 症例報告には.治療を受けた女性の共通の特徴がわからない.症例の明らかな過少報告や選択的報告などの限界がある。 発売から時間が経過した薬剤については.妊娠に関連する報告は新規性が低くなっており.したがってその数は減少している。 したがって.これらの関連する症例は.妊娠中の抗TNFの使用に関する経験のすべてを提供するものではありません。
これらの限界はさておき.経験の収集は.潜在的な曝露リスクを知らせ.妊娠または受胎を準備する患者に治療を受けるよう助言し.この分野のさらなる研究に直接役立つ非常に有用である。 このレビューでは.妊娠.妊娠.授乳期における生物学的製剤の使用に関する最近の情報をまとめ.主に炎症性腸疾患患者から得られた研究を紹介しますが.IBDなど他の用途に関するデータも考察に含まれます。
生物学的製剤の種類.組成.最新の英国妊娠薬推奨度 薬物の構造/機能 最新の英国妊娠薬推奨度 エナラプリル可溶性p75 TNF受容体とIgG1 Fcセグメントの融合タンパク質 インフリキシマブ抗TNFヒト-マウスIgG1モノクローナル抗体キメラは妊娠3週間以上前に中止 アダリムマブ抗TNF完全ヒトは妊娠6カ月以上前に中止 IgG1抗体 ゴリムマブ抗TNF完全ヒトIgG1抗体の使用中止 妊娠5ヶ月以上前 セルトリズマブポリエチレングリコール化抗TNFヒト抗体Fabセグメントの使用中止 妊娠5ヶ月以上前 リツキシマブ抗CD20（B細胞）ヒト・マウスIgG1モノクローナル抗体キメラの使用中止 妊娠12ヶ月以上前 禁忌組み換え型ヒトIL-1抗体の使用中止 受容体拮抗薬 関連する推奨事項なし Abciap 細胞外 CTLA-4 ドメインと IgG1 Fc セグメントの融合タンパク質 中止する トリムマブ 抗 IL-6 受容体ヒト IgG1 モノクローナル抗体 妊娠 14 週以上前 中止する 妊娠 3 ヶ月以上前 出典： http://www.medicines.org.uk孕妇应用生物制剂的潜在风险众所周知, TNF は体の中で役割を担っている。 は.細菌やウイルス感染から体を守るために重要な役割を担っています。 一方.抗TNF療法は.重篤な感染症や日和見感染症のリスク上昇と関連しています。 このリスクは治療開始の初期に高く.疾患活動性のレベルがプラトーになると管理できるようになります。 妊娠中は比較的免疫抑制状態にあるため.理論的には.妊娠中に抗TNF療法を適用すると.感染症のリスクがさらに高まります。
抗TNF療法の適用に伴う感染症のリスクの中でも.リステリア菌に代表される細胞内感染症は特に懸念されます。 このような感染症は.妊娠損失.新生児の罹患率および死亡率と関連しているため.このような感染症を避けるために.女性の妊娠中の安全な食品摂取に関する特定のガイドラインがあります。この情報は.妊娠前または妊娠中に抗TNF薬に曝露した女性に対して繰り返し伝達されるべきです。
生物学的製剤による妊娠・胎児への潜在的リスク 1.胎盤を通過する生物学的製剤 母体のIgG抗体が胎盤を通過して胎児の循環に入り.新生児の抗体のほとんどが母親由来であることはよく知られています。 妊娠末期には.免疫のある妊婦がこのメカニズムで新生児を細菌感染症から守っています。
抗体は大きなタンパク質（100KDa以上）であるため.モノクローナル抗体は単純な拡散では胎盤を通過しにくく.後獣膜にあるFcセグメント受容体によって胎盤を積極的に輸送される。 これらの受容体は妊娠中期（14週）頃から形成され始めるので.能動的な輸送は妊娠中期に始まり.妊娠後期に急速に増大する。 最終的には.胎児のIgG濃度は母親のそれを上回る。 このことから.妊娠中および器官形成中の母体の抗体曝露は非常に限定的であることが示唆されます。
現在.炎症性関節疾患の治療薬として承認されているすべての生物学的製剤は.主にモノクローナル抗体という抗体構造を含んでいます。 動物実験では.それらは母体由来の抗体と一致する方法で取り扱われることが示唆されています。 少数のヒト試験では.妊娠中に抗TNF療法にさらされた女性の新生児や母乳中の薬物濃度を測定するなど.より直接的な方法で評価されています。
インフリキシマブに関連する研究は.主にIBDの女性への使用によって制限されています。
RAとは異なり.IBDでは妊娠中の改善は明らかではないため.多くの女性が妊娠中も治療を続けています。 ほとんどの場合.新生児からその後数週間は.インフリキシマブやアダリムマブのレベルは少なくとも母親のレベルと同等である。 しかし.母乳育児を続けているにもかかわらず.乳児の抗体濃度はすべての症例で低下し続けました。
エタネルセプト関連の研究では.新生児において.その薬物レベルは母親の循環レベルよりも有意に低く.その抗体構造が活性化した状態で胎盤を通過したものが少なかった可能性が示唆されており.授乳を続けても.これらのケースでは乳児の抗体レベルは低下し続けました。
しかし.トリムマブの場合はそうではありません。 この薬はポリエチレングリコール化した抗TNF組換えヒト化抗体Fabセグメントで.Fcのセグメント受容体を持たないため.胎盤通過が活発ではないと考えられており.ラットの代替ポリエチレングリコール化抗体による実験でも確認されています。 これまでにも新生児から微量に検出されることが報告されていますが.本試験データはこの知見をほぼ裏付けるものです。
この推定される受動移動のメカニズムは不明であり.リツキシマブ.アブシキシマブ.アナボリック酸.トリムマブについては.新生児薬物レベルでの公表報告はない。
2.抗TNF薬の妊娠および胎児への影響 妊娠前または妊娠中に使用された抗TNF薬の安全性に関するエビデンスは増えてきています。 これらの報告のほとんどは症例報告やケーススタディであり.最近ではこれらの症例を総合したシステマティックレビューがいくつか出てきています。 症例の多くは.インフリキシマブ.アダリム.エナリズマブの曝露であり.これらの薬剤の使用が承認された時点までさかのぼります。 あるレビューでは.2011年までの曝露と回帰が明確な472症例が含まれていました。 最新のレビューでは.2013年1月までに.IBDの治療薬としてアダリム.インフリキシマブ.セルトリズマブの妊娠前または母体への曝露が報告された462症例が含まれています。
炎症性関節炎を発症した女性の大半は.妊娠初期に生物学的製剤の治療を中止していましたが.妊娠中も治療を継続した報告もあります。 ほとんどの場合.治療中止の決定が患者自身によるものなのか.医師の助言によるものなのかは明らかではありませんでした。
妊娠後期の抗TNF療法への曝露に関する情報の多くは.IBD患者からのものです。 これらのレビューでは.発表された文献を要約し.妊娠中または妊娠前.妊娠中（中期および後期妊娠を含む）の曝露は.全人口と比較して.妊娠有害事象および先天奇形のリスク上昇と関連しないことを明らかにしました。 重要なことは.報告された主な先天性奇形の発生率は.背景集団における予測される発生率（3％）よりも低く.特定の一貫した奇形は観察されなかったことである。
エタネルセプトに出生前に曝露された1名の小児は.椎骨奇形.肛門閉鎖症.心疾患.気管食道瘻.腎奇形.四肢奇形を含む3つ以上の奇形を呈する先天奇形であるVACTERL症候群となりました。 米国食品医薬品局（FDA）はこのことを非常に重く受け止めていますが.FDAのデータベースには.VACTERL症候群の他の類似症例は報告されていません。
2012年には.妊娠前または妊娠中にセルトリズマブに曝露された妊婦139名（クローン病109名.RA17名.健康2名.不明1名）に関するメーカーからの情報が抄録として発表されており.妊娠の74%が生児.15%が流産.11%が中絶.乳児2名は先天的奇形である。 これは.抗TNFと一般集団における発生率に関する他の報告と一致している。
症例報告に基づいて収集された現在のデータは.妊娠時および妊娠中の抗TNF療法への曝露が安全であることを示唆しているが.これらのデータには限界がある。 抗TNF治療に関する大規模な全国規模の前向き観察研究では.妊娠前の女性への使用が積極的に推奨されており.そのデータでは.妊娠時に不注意で抗TNF治療にさらされた女性において.早期自然流産の発生率が増加する傾向がわずかに認められています。 しかし.これらの女性は妊娠時にMTXにも曝露していることが多かったため.両者を容易に区別できるデータではありません。 良いニュースは.先天性奇形の発生率が増加しなかったことで.これは他の報告と一致している。
抗TNF療法の子宮内曝露に伴う発達リスクは.モノクローナル抗体の胎盤輸送特性により.抗TNF療法の子宮内曝露および出生曝露が新生児および小児の発達に与える影響を認識することが重要である。 母体が抗TNFに曝露された症例は増加傾向にあるが.小児に関連する免疫発達についてはほとんど注目されていない。 妊娠中および授乳期のマカクを対象とした研究では.生理食塩水注射と比較して.ゴリムマブ注射による免疫系の発達に差は見られなかった。
非常に限られた経験的な情報では.DPTのような小児期の定期的な予防接種は安全で効果的であるようです。 しかし.生ワクチンは慎重に投与する必要がある生後3ヶ月のBCG接種後に結核菌の感染で死亡した4ヶ月半の乳児の症例があります。 母親はクローン病で妊娠中にインフリキシマブによる治療を受けていた。 生後6ヶ月以上経ってから生ワクチンの予防接種を適用することを推奨しているところもあります。 旅行のために緊急のワクチン接種が必要な場合は.免疫専門医の助けを借りることが推奨されます。
妊娠中のリツキシマブの安全性経験 妊娠前および妊娠中の女性におけるリツキシマブの使用に関する情報は増えてきています。 リツキシマブの適応は幅広く.治療を受ける妊婦の大半はリウマチ性疾患ではなく.重度の血液疾患やNHLの患者も含まれます。 併用投与の詳細については.十分には分かっていません。
Chakravartyらは.Rituxan Global Drug Safety Databaseに基づき.妊娠経過を報告しています。 妊娠転帰が判明している153件の妊娠のうち.生児出生90件.流産33件.不育症28件.死産1件.母体死亡1件で.70件はリツキシマブ適用時または適用後の妊娠で臨床試験の一部であった。 これらのケースでは.薬とMTXなどの催奇形性の可能性のある他の薬剤の併用がよく記録されており.適用率は50％を超えていました。
妊娠前22ヶ月曝露のSLEから妊娠後期曝露の特発性血小板減少性紫斑病まで.文献資料から少なくとも26件の症例報告がある。 もちろん.これらもほとんどがリウマチ性疾患ではありません。 早産は多かったが.主原因と併用薬の役割は考慮されていない。 先天性奇形は3例で.内反足.食道閉鎖症.心奇形が各1例であった。 数週間から数年にわたる追跡調査期間中.すべての生児は健康であった。
リツキシマブについては.抗CD20モノクローナル抗体の子宮内曝露が胎児の発達.特にB細胞の枯渇と免疫発達に及ぼす影響が重要である。 今回.11名の小児について出生時のB細胞量を測定し.そのうち6名が低下していた。 妊娠初期の曝露歴がある6名の小児のうち5名は出生時のB細胞量が正常で.1名は低下していた。 妊娠中期および後期被曝歴のある5人の子供では.出生時にB細胞レベルが低下しているか測定されていなかった。 しかし.すべての子どもたちのB細胞レベルは出生後数カ月で正常に戻り.日常的な免疫反応も正常であったようです。
リツキシマブの半減期が長い（最大35.9日）ことから.子宮内および生後早期の長期間のB細胞枯渇の影響はわかっておらず.疾患の潜在的リスクからその適用が必要とされない限り.妊娠中の女性がリツキシマブ治療を選択しないことを推奨する意見もあります。 現在のガイドラインでは.リツキシマブ投与後12カ月間は有効な避妊を行うことが推奨されていますが.避けるべき正確な妊娠期間は不明です。 心強いことに.少数の症例報告から.妊娠初期12カ月間のリツキシマブ投与は.ほとんどが妊娠や乳児に悪影響を及ぼさないことが示唆されていますが.これらの報告は.現在のガイドラインの12カ月という条件を変更するにはまだ十分ではありません。
アナバセクチン.アブシアップ.トルズマブアナバセクチン.アブシアップ.トルズマブは妊娠に関する発表が限られています。成人スティル病患者3名が妊娠中にアナバセクチンを投与され.健康な乳児が生まれました。 妊娠初期にabciximabとMTXの両方に曝露された36歳のRA患者は.追跡調査時に3歳半まで良好な健康状態を維持した健康な乳児を出産した。
2010年のACR学会では.合計31件の妊娠退縮が報告され.そのうち13件は選択的解約.7件は自然流産（うち5件はMTXとの併用）.11件は正期産（うち9件はMTXとも併用）でした。 正期産11件のうち10件は健康で.1件は出生3日後に前置胎盤の合併により死亡しています。
生物学的療法と授乳期について
授乳中の生物学的製剤治療とその適用に関する情報の大部分は.抗TNF製剤に関するものである。 母乳中の主な抗体はIgAで.IgGとIgMは少量です。 母乳中で検出可能な抗TNF治療薬のレベルは.母親の循環中の濃度と比較して非常に低いです。 母乳育児を続けても.新生児の薬剤濃度は低下するか検出されない状態が続く。
授乳時.乳児が1日に摂取する母乳の量は不明であり.消化管でどの程度タンパク質が加水分解され.母乳中の薬物の吸収に影響を及ぼすかは不明である。
現在までに.授乳中に抗TNF療法が投与された数例（主にエタネルセプトとインフリキシマブ）では.乳児に副作用は認められていない。
生物学的製剤の父親への適用 妊娠中の男性パートナーの抗TNF療法への曝露に関する発表文献はかなり限られています。 しかし.この問題は.男性が妊娠前にMTXやSSZを含むDMARDsの使用を制限すべきであるという事実と同じくらい重要である。
2つの古いケーススタディでは.インフリキシマブにさらされた男性に精子の奇形が見つかりました。 クローン病でインフリキシマブを投与された男性10名では.精液量が増加し.正常な精子の形態と運動性がともに低下する傾向がみられました。 SpA患者25名を含む別の研究では.TNF（インフリキシマブ.アダリムマブ.エタネルセプトを含む）治療を受けた患者15名は.正常対照と比較して精子の質に大きな変化はなく.抗TNF治療を受けなかった患者は.精子が弱い傾向にあることが明らかになりました。
結論として.妊娠時に抗TNF治療にさらされた男性パートナーには.パートナーおよび子孫の双方において.有害な妊娠転帰は認められませんでした。 20人の男性に関連した25件の妊娠について.合計23人の健康な新生児.1人の流産.進行性水頭症による1人の早期妊娠終了（注目すべきは.妊娠時の男性パートナーがSPAと併用でMTXを使用していた）が公表文献で報告されています。 父親がセルトリズマブに暴露されたと報告された13件の妊娠のうち.10件が生児.2件が流産.1件が妊娠終了となりました。
上記報告において.抗TNF治療に関連した男性不妊症はありませんでした。 他の生物学的製剤に関連した父親への曝露に関する情報は限られています。 Rituximab Global Drug Safety Databaseでは.妊娠時にリツキサンに父親が曝露した8例が報告されており.7例が正期産.1例が自然流産であった。
これらの経験をまとめると.妊娠時の抗TNF療法への曝露に副作用があることを示唆するものではありません。 妊娠後期の曝露.特にモノクローナル抗体への曝露は.新生児における高い薬物濃度と関連していた。 生物学的製剤への子宮内曝露歴のある乳児には.少なくとも生後6ヶ月間は生ワクチンを接種しない方がよい。 また.妊娠中の生物学的製剤への曝露の長期的な影響については.まだ不明である。
抗TNF療法の一般的な経験の増加から結論を出そうとするのは魅力的ですが.サイトカインや免疫経路の選択的な遮断は.妊娠.着床.初期胚の発達.新生児の安全性に異なる影響を与える可能性があります。 したがって.この時期に他の種類の生物学的療法を使用することは推奨されない。