メラノーマや非小細胞肺がんなどの領域で抗PD-1/PD-L1免疫療法が大成功したことで.2013年12月に科学誌「サイエンス」ががん免疫療法をトップ10の科学的ブレークスルーに挙げ.以来.免疫療法はがん治療における超当たり前になり.2015年のASCO総会でも例外ではなく最大のハイライトになりました。 ASCO年次総会2015も例外ではなく.最大のハイライトとして残っていますが.では.今年最も重要なブレークスルーとなったのはどの研究だったのでしょうか？
Plenary sessionでもいくつかの免疫療法研究が発表されましたが.2015年5月30日の免疫療法に関する特別セッションで口頭発表されたJohns Hopkins病院からのMMR（ミスマッチ修復）状態に基づく進行がんに対する抗PD-1免疫療法のNCT01876511研究（Le, et al; LBA100, 2015）が最も重要だと考えています。 et al; LBA100, 2015 ASCO）は.41症例.単一群.第II相試験に過ぎないにもかかわらず.また.本会議の演壇に立てなかったにもかかわらず.間違いなく今回の学会最大のハイライトとなりました。
なぜか？ それは.ASCO学術委員会委員長のVenook教授がこの研究をハイライトと表現したように.従来の化学療法.標的療法.さらにはエンリッチメントなしの免疫療法に反応しなかった進行がんに光を取り戻し.免疫療法の新しい時代を切り開いたからだ。ジェノタイピングに基づく濃縮免疫療法。
そして.この小規模な第II相臨床研究を軽く見ることができない出来事が起こりました。ASCOでの口頭発表と同日の5月30日に.世界的な医学誌であるNew England Journal of Medicine（NEJM）により.研究全文が同時にオンライン公開されました（Le, et al, NEJM, 2015; May 30;DOI: 10,1056/NEJMoa1500596).
これはNEJMの歴史の中でも珍しいことで.NEJMの動きによって.この研究が免疫療法の大きなマイルストーンとして位置づけられたことがわかると思います。
まずは.この試験の基本的な内容から説明しましょう。
NCT01876511試験は.進行がんにおけるMMR（DNAミスマッチ修復）の状態によって誘導される抗PD-1免疫療法の価値を探るためにデザインされました。 MMRの状態に応じて3つのグループの患者を選択し.単群治療を行いました：すなわち.MMR変異を有する腸がん（dMMR）.正常MMRを有する腸がん（pMMR）.およびdMMRを有するその他の腫瘍；
患者は.現在の標準治療がすべて失敗したすべての進行例で.その後抗PD-1免疫療法薬ペムブロリズマブ（メルク・シャープ・アンド・ドーム Inc. 製品.進行性メラノーマの免疫療法として2014年9月にFDAから承認.商品名キイトルーダ）を10mg/kgで2週間おきに投与した。 本試験は.20週時点のirORR（免疫関連客観的奏効率）およびirPFS（免疫関連無増悪生存率）を主要評価項目とするシングルアーム第II相臨床試験です。
本試験は71名の登録が予定されており.実際に主要評価項目を達成したのは41名（dMMR腸がん11名.pMMR腸がん21名.dMMRその他の腫瘍（特に鍋底・胆管がん4名.子宮内膜がん2名.小腸がん2名.胃がん1名））の登録患者でした。 3群の20週irORRは40%.0%.71%.20週irPFSは78%.11%.67%.従来のRECISTによるORRおよびDCR（CR.PR.SDを含む疾患制御率）は.
(1) dMMR腸がん群 40%.90%.
(2) pMMR腸がん群 0%.11 11%;
（3）その他の腫瘍 dMMR群 71%, 71%.
PFSとOSの中央値は.dMMR群では到達しなかったが.pMMR腸がん群ではそれぞれ2.2ヶ月.5.0ヶ月で.PFSはHR=0.103.95%CI 0.029-0.373.p<0.001.OSはHR=0.216.95%CI 0.047-1.0.p = 0.02.でした。 ゲノムワイド腫瘍体細胞変異解析を行い.全体としてdMMR腫瘍は平均1782個の変異を示し.pMMR腫瘍の73個の変異よりはるかに多く（p = 0, 007）.変異の数もPFSと有意に関連していた（p = 0, 02）。
では.この研究は.私たちに何を教えてくれるのでしょうか？
なぜMMRが発見されたのか.
この報告を聞いて.ほぼ全員がまず疑問に思うのは.研究者たちはどうやってMMRを思いついたのか.ということだろう。
抗PD-1/PD-L1に代表される新しいがん免疫療法の成功はよく知られており.業界では.次はどのがん種に取り組むのか.絶望している人たちに希望をもたらすことが最も気になるところです。 今回.命のオリーブの枝が差し伸べられたのは.長年.免疫療法が効かないとされてきた大腸がんである。
mCRCに対する抗PD-1/PD-L1療法のこれまでの試みを振り返ると.そのほとんどが失敗に終わっており.メラノーマや腎臓がん.非小細胞肺がんといった他の固形がんとは異なり.mCRCでは治療に反応した患者さんはごくわずかでした。 そのため.mCRCは免疫療法が効きにくい腫瘍とされてきました。 しかし.国内外の学者たちはこの病気を完全にあきらめたわけではなく.免疫療法が有効な手がかりを探し求めています。
今回までは.同じ治療.同じ薬.同じ病気であっても.ジェノタイピングスクリーンがあるだけで大成功でした。 今回のMMRの状態に基づく抗PD-1免疫療法は.数年前に進行性腸がんの抗EGFR標的療法の有効性を決定したKRASスクリーンと同じストーリーで.分子マーカーに基づく集団濃縮が再び重要な役割を担っています。
では.研究者たちはどのようにしてMMRのアイデアを思いついたのでしょうか？ NEJMの研究論文で紹介されている著者らの背景を考えると.以下の点が重要である。
1.希少例と典型例の特徴に着目：2010年と2012年に行われた抗PD-1抗体MDX-1106（＝ニボルマブ.商品名オプジーボ）の第1相試験の長期追跡結果（2010 JCO; 2012 NEJM）で ).
対象となった33名のmCRC患者のうち.治療に反応したのは1名のみでしたが.その結果は3年間続く完全寛解（CR）と.非常に素晴らしいものでした。 研究者たちは.この患者の何が特別なのか疑問に思い始めた。33人の進行性腸がん患者が試験に登録され.たった1人しか効果がなかったことから.この特別なグループは5％以下と少なかったと考えられる。
2.免疫療法の効果に共通すること：腫瘍細胞の突然変異が新しいエピトープ.すなわちネオアンチゲンを作り出す。
これらの現象はすべて.ハイパーミューテーションによって生成された新生抗原を体内の免疫系が認識することが.抗PD1/PD-L1免疫療法の有効性の重要な前提条件であり鍵である.という共通の可能性を示しています。
3.他の有効な腫瘍タイプへの示唆：この超変異と免疫療法の有効性の関連性は偶然の一致ではありません。メラノーマに対するCTLA-4抗体やNSCLCに対するPD-1抗体を用いた先行研究でも同様の現象が観察されており.すなわち超変異腫瘍は免疫療法によく反応し.メラノーマは紫外線による誘発.NSCLCは喫煙による誘発によるものと考えられています。 メラノーマとNSCLCの場合.どちらの腫瘍型もハイパーミューテーションであり.この2つの腫瘍型がPD-1/PD-L1免疫療法に対して最も有効な腫瘍型であると言えます。 <これらの点を総合すると.研究者らは.MMR変異が抗PD-1免疫療法に関連する可能性があると仮定しています。なぜなら.進行CRC患者におけるdMMR/MSI-Hの割合は低く（5％未満）.これは免疫療法が有効なmCRC患者の割合と同様であり.dMMRによるマイクロサテライト不安定性が腫瘍内で体細胞変異を起こしやすくするためであると考えられます。 変異遺伝子の数は.pMMR（MMR正常）腫瘍の10倍から100倍にもなります。
最後に.PD-1に対する免疫療法後にCRを示した唯一の腸癌の症例が.確かにMSI-H表現型であったこと（2012 Clinical Cancer Research）.腫瘍の周囲に浸潤するリンパ球やマクロファージの表面でPD-L1の発現が検出されたことをさらに分析した。
そこで.MMRと抗PD-1/PD-L1療法の間には.何らかの本質的な関連性があるのではないかという大きな仮説が生まれました。 その後.研究者たちはこの仮説を試験で確認するようになり.今日のような第II相臨床試験へと論理的に進んでいきました。
MMRは免疫療法にどのような影響を与えるのでしょうか？
実際.dMMRと免疫系の関連は想像の産物ではなく.dMMRによる免疫系の活性化は全く新しい概念でもありません。 病理学的に観察されるdMMR結腸癌の患者さんでは.リンパ球の浸潤が増加し.サイトカインが豊富な腫瘍微小環境を伴うことが多く.MSI-H様病理と呼ばれる特有の病理現象が生じます。
これは.MMR変異に伴う腫瘍に対する特異的な免疫反応と考えられ.dMMRと免疫系の関係を説明するもので.この説はdMMRを説明するために長い間使用されてきました。 この理論は.dMMRを持つ早期腸癌の予後が良いことを説明するために長い間使用されてきました。
MMRの変異は.どのようにして腫瘍を免疫系の標的にするのでしょうか？ 前述のように.MMR変異によるMSIは.腫瘍に多数の体細胞変異を生じさせ.その結果.免疫系が容易に認識できる多数のネオアンチゲンを生じさせます。 しかし.dMMRによって誘導された新抗原を免疫系が認識することは.抗腫瘍免疫の最初のステップに過ぎず.抗腫瘍効果を発揮するための免疫系のさらなる活性化は.多くの要因に支配されている。
最近の研究では.腫瘍微小環境は.PD-1.PD-L1.CTLA-4などの免疫モニタリング部位に関連する多くのリガンドを発現することができ.dMMRによって活性化されたこの免疫微小環境は.阻害シグナルによって乱されるため.「ブレーキ」のかかった高速移動列車のように「停滞」状態にあることがわかっています。
PD-1/PD-L1が免疫モニタリングポイントと呼ばれるのは.この経路の活性化によって活性化したT細胞の機能が抑制され.それが「ブレーキ」のようになっているからで.抗PD-1/PD-L1治療によってT細胞の免疫抑制が緩和されれば.それは「ブレーキ」を解除することに相当し.免疫システムが十分に活性化して腫瘍細胞を攻撃・除去できるようになります。
この時点で.dMMRと免疫療法の関連性は.以下のプロセスを通じて達成されると考えられます：dMMRによるマイクロサテライト不安定性がより多くの遺伝子変異を誘発し.新生抗原を生成する；これらの新生抗原は.構造異常により身体自身の免疫系によってより容易に認識されて抗腫瘍免疫を開始する；腫瘍マイクロ環境における免疫抑制因子がT細胞のPD-1/PD-L1経路を活性化してT細胞を免疫化させる；。
もちろん.MMRと免疫療法の関係は.おそらく我々が考えている以上に複雑です。 入手可能な研究データからすると.これは上流でも下流でも.標的発現の増幅とは無関係な最初の遺伝子改変である。
MMRそのものが標的や遺伝子修飾.免疫修飾として働くのではなく.その後の新しい変異（ネオアンチゲン）の生成によって.免疫系全体が腫瘍を認識するようになるのです。この意味で.MMR変異-MSI/H-は免疫トリガーとして働き.おそらくカスケード反応の第一段階.トリガーとなり.彼女がすることはもう何もないのです。 カスケードの第一段階.トリガーなのです。 MMRはPD1治療が有効な人をスクリーニングするのに役立ち.ジェノタイピング誘導精密免疫療法と理解することができます
MMRの後.免疫療法のための濃縮手段をどのように見つけるのですか？
新しい治療法である免疫療法は.すべての腫瘍.すべての患者に適しているわけではないので.有効な集団をいかに充実させるかが次の問題である。 入手可能なデータの分析から.MMR変異は腫瘍の免疫状態をうまく変化させ.体の免疫系に認識されやすくします。
このことは.今回の研究にのみ反映されています。第一に.同じ疾患である進行大腸がんに対して.dMMRとpMMRによる腫瘍の免疫修飾は.臨床結果から推測できるようにかなり異なっています。第二に.dMMRのCRCに加えて.今回の研究に含まれる他のdMMR腫瘍もPD-1治療に対して非常に有効で.内膜がん.胃がん.胆管がんおよび小腸がんが含まれました。 これらの腫瘍には.子宮内膜がん.胃がん.胆管がん.小腸がんがあり.いずれもリンチ症候群関連がんであることから.これらの疾患は.起源は異なるものの.遺伝子レベルでdMMRが共通しているため.同じ治療手段に対して有効であることが示唆されました。
しかし.メラノーマやNSCLCなどの他の悪性腫瘍ではdMMRの発生率は低く.これらの腫瘍がPD-1/PD-L1療法に対して高い効果を示すことは.一見dMMRでは説明できない。 しかし.メラノーマやNSCLCの研究でも変異の数と有効性の相関が観察されており.変異によって生じたde novo抗原が免疫療法の有効性の予測因子となる可能性があることが示唆されています。 明らかに.MMRとは異なる免疫修飾のメカニズムも背景にあるはずです。
同様に.pMMRの腸がんや.現在の免疫療法に反応しない他の多くのがんの場合.免疫修飾のより良いメカニズムを探ることが.免疫療法の成功を解き明かす鍵である。
次に.MMR変異は初期の分子イベントであり.mCRCではまれであること.大腸がんにおけるdMMRの発生率は.ステージIIで約15～20％.ステージIIIで5～10％.ステージIVで5％未満とステージとともに漸減すること.2012年のESMO Congressで報告した後期大腸がん3063例（CAIRO.CAIRO2.COINおよびFOCUS試験を含む）の研究でもステージIIとともに大腸がんにおけるdMMR発生率は徐々に減少していく。 2012年のESMO Congressで報告された進行大腸がん患者3063人のメタアナリシス（CAIRO.CAIRO2.COIN.FOCUS試験を含む）では.dMMRの発生率はわずか5,0％だった。
興味深いことに.この研究では.dMMRの患者さんはpMMRと比較して予後が悪く.ステージIIの腸がんではdMMRの予後が良いのとは正反対であることがわかりました。 この情報から.第一に.MMRと腸癌の関係や免疫療法について十分な知識がないことがわかります。 第二に.dMMRの割合は非常に少なく.95％のpMMRの腸がん患者さんのために.これからどうすればいいのか。 また.新たに登場した免疫療法は.いつになったら一般の人が利用できるようになるのでしょうか。
とはいえ.dMMRに基づく抗PD-1免疫療法の最初の成功は希望の光であり.証明されれば.わずか5％のケースとはいえ.患者さんにとって大きな恩恵となるはずです。 さらに重要なことは.dMMRの研究ストーリーが.今後の免疫療法の発展に向けた新たなアイデアを提供してくれることです。
ALK遺伝子再配列陽性患者がクリゾチニブ治療の恩恵を受けた話のように.dMMRベースの抗PD-1免疫療法は.RAS遺伝子ベースの個別化標的抗EGFR療法後の進行腸癌治療における大きな進歩であり.「精密医療」の新時代の第一歩として.精密大腸癌治療の春につながるのかもしれませんね