事例紹介
症例は60歳.男性.冠動脈疾患2ヶ月.抗血小板薬使用後200ml程度のタール状.不整形.緩い便が3回ずつあり.2013年5月10日に当院に入院された。 2ヶ月前に冠動脈疾患と診断され.冠動脈薬剤コーティングステントを1本留置した。 腸溶性アスピリン100mg/日.ポリバイト75mg/日.シンバスタチン20mg/日を遵守していた。 入院時.検査：赤血球3.1×1012/L.ヘモグロビン78g/L.血小板79×109/L.血圧90/60mmHg.胃カメラでは：十二指腸球状潰瘍.慢性胃炎.診断名は出血を伴う十二指腸球状潰瘍である。 直ちにアスピリンとポリオウイルスを中止し.禁食・禁水を勧め.心臓モニター.酸素.水分補給.オメプラゾールの点滴.アミノグルテチミド0.3g＋フェノルスルホンアミド3.0g＋10％塩化カリウム1.0g＋5％ブドウ糖液500mlの点滴で1日1回止血を行いました。 3日目9時.病状悪化.タール便約300ml.息切れ.心電図モニターで心拍120回/分.血圧80/50mmHg.呼吸27回/分.酸素飽和度90%〜93%.まだ消化管出血が続いていることを考え.緊急確認.ヘモグロビン60g/L.赤血球2.6×1012/L.血液量拡張を継続中 4 d後.患者の消化管出血は徐々に止まり.経過観察が続けられた。 患者の容態は安定し.それ以上の便潜血は確認されなかった。 20日後に退院し.1ヶ月後のフォローアップでは.ボリバールの服用を継続し.それ以上アスピリンを服用せず.消化管出血の発生もなかった。
血栓塞栓症の一次予防および二次予防における抗血小板療法の有用性は.多くの臨床試験で証明されています。 現在.動脈硬化性心疾患（冠動脈疾患）.脳血管疾患.末梢動脈疾患の治療には.少量のアスピリン（75～150mg/日）が広く使用されています。 アスピリンは.一方ではシクロオキシゲナーゼを阻害して血小板の活性化と血栓症を抑制し.他方では消化管の粘膜を損傷して潰瘍形成と出血を引き起こし.重症の場合は致命的となる。クロピドグレルなど他の抗血小板薬も消化管の損傷を悪化させ.他の薬剤との併用でより深刻な影響を及ぼすことがある。 組み合わせるとさらに深刻なダメージになります。 抗血小板薬によるGI障害の予防と治療について取り上げます。
アスピリンによる消化管障害のメカニズムには.局所的作用と全身的作用があり.ADP受容体拮抗薬のクロピドグレルは.損傷した消化管粘膜の治癒を妨げることがあります。 アスピリンの消化管に対する副作用は.軽度の消化不良から致命的な消化性潰瘍の出血や穿孔に至るまで.多岐にわたっています。 アスピリンは消化管障害のリスクを2～4倍高めるという研究結果があります。 クロピドグレル（75mg/日）は.アスピリン（100mg/日）と同様に消化管出血を引き起こす危険性があります。 クロピドグレルを併用した場合.GI出血の発生率は1種類の抗血小板薬を単独で使用した場合よりも有意に高く.2～3倍のリスクがあるとされています。
抗血栓薬は.心血管疾患の予防や治療に広く使用されていますが.アスピリンは少量でも消化管障害のリスクを高める可能性があり.クロピドグレルは消化管障害を悪化させる可能性があり.アスピリンとクロピドグレルを併用するとリスクが高くなると言われています。
I. 抗血小板薬による消化管障害の臨床症状と特徴
(I) 臨床症状
アスピリンの副作用は主に消化器系で.その中でも上記の胃腸障害が多くみられます。 近年.二重抗血小板療法を受けている患者さんで.ほとんどがPPI（オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬）を併用しているため.胃腸障害を起こしやすいことが分かっています。
二重抗血小板療法を受けている患者において.下部消化管出血の発生率は上部消化管出血よりも有意に高く.その多くはPPI（プロトンポンプ阻害剤.オメプラゾール等）との併用療法である。
一般的な症状：吐き気.嘔吐.上腹部の不快感や痛み.下痢.吐血.黒色便など 2.一般的な症状：吐き気.嘔吐.上腹部の不快感や痛み.下痢.吐血など
2.一般的な病変：消化管粘膜の侵食.潰瘍.生命を脅かす消化管出血や穿孔.頻度は低いが腸管狭窄など。 アスピリンによる潰瘍の臨床的特徴としては.高齢女性に多い.無痛性のものが多い.胃潰瘍が十二指腸潰瘍より多い.出血や穿孔を起こしやすい.などが挙げられます。
(抗血小板薬と胃腸障害
1.発生時期：服用後12ヶ月が消化管障害の最も多い時期で.3ヶ月でピークに達します。
2.投与量との関係：アスピリンの抗血栓作用は一定の範囲内であれば投与量の増加に伴い増加しないが.消化管障害のリスクは投与量の増加に伴い有意に増加する。 200mg/日以上のアスピリン服用者は.100mg< font="">/日服用者に比べ.総出血イベントが3倍増加しました。 したがって.アスピリンの長期使用にあたっては.最も有効性の低い用量（75-100mg/日）を選択することが推奨されます。
3.剤形との関係：アスピリン腸溶錠は腸溶錠でない錠剤に比べ.胃粘膜への直接的な損傷作用は少ないが.発泡錠や腸溶錠がアスピリンによる胃腸障害のリスクを平錠に比べて著しく低減するという臨床的根拠はない。
4.年齢との関係：高齢者では抗血小板剤による消化管障害のリスクが高く.そのリスクは年齢とともに増加します。 低用量アスピリンによる上部消化管出血のリスクは年齢とともに増加します（年齢1歳につき消化管出血の発生率が2.3％増加）。 低用量アスピリン（75 mg/日）投与患者における消化性潰瘍穿孔の発生率は.65歳以下で0.1/1,000.65歳超で1.07/1,000であった。 抗血小板薬は高齢者に主に使用され.その有効性は証明されていますが.そのメリットとデメリットを考慮して使用する必要があります。
5.ヘリコバクター・ピロリ（Hp）感染との関係：Hp感染はアスピリンの消化管に対する有害作用を増悪させる可能性があり.Hp除菌は潰瘍出血歴のある患者さんの潰瘍再発リスクを低減させます。 したがって.長期の抗血小板療法を開始する前に.それが可能な患者さんには.Hpの検査と除菌をすることが推奨されます。
6.併用：抗血小板剤との併用.抗血小板剤と抗凝固剤の併用は.上部消化管出血のリスクを2～7倍に増加させる。 急性冠症候群（ACS）患者は.複数の抗血小板薬や抗凝固薬の併用を必要とすることが多く.特に消化管障害のリスク評価と予防に注意を払う必要があります。
核心提示：アスピリンによる消化管障害の初期症状は見落とされやすいので.出血のリスクが高くなったら.薬剤使用歴のある患者さんでは.徴候や症状の変化を無視してはいけないと思います。 アスピリンによる消化管障害のリスクは.患者の年齢や薬剤の投与量によって著しく増加し.Hpへの感染や併用薬によってリスクが高まります。
長期抗血小板療法中の患者における消化管障害のスクリーニングと予防
1.抗血小板療法の適応の標準化：抗血小板薬は血栓性イベントを抑制する一方で出血の副作用が生じるため.出血のリスクを上回る有益性がある場合にのみ推奨されることが困難です。 アスピリンは.心血管疾患の二次予防に有効であり.リスクをはるかに上回ります。すなわち.アスピリンは重篤な出血イベントよりも心血管疾患による死亡を有意に減少させます。 しかし.心血管疾患の一次予防におけるアスピリンの位置づけについては.議論の余地がある。 現在.国内外のガイドラインでは.心血管系疾患のリスク層別化により.中等度から高度のリスクを有する患者を選択して.アスピリンを投与することが一貫して推奨されています。 例えば.欧州のガイドラインでは.高血圧症で心血管疾患も腎不全も心血管疾患の危険因子もない患者.糖尿病で動脈硬化性疾患がない患者には.一次予防としてアスピリンを使用しないよう勧告しています。
心血管疾患の二次予防においては.出血のリスクを低減するために抗血栓薬の併用期間を合理的にコントロールし.異なる抗血小板薬や抗血小板薬と抗凝固薬の併用など.抗血栓薬の長期併用は最小限にする必要があります。
2.消化管障害のリスクがある人：65歳以上の人は65歳未満の人よりも抗血小板療法の効果が高いことが研究で示されていますが.高齢であることも消化管障害の独立したリスクファクターです。 消化器系疾患の既往がある患者は.消化器系損傷のリスクが有意に高く.出血性消化性潰瘍の既往がある患者ではリスクが13倍となる。
3.抗血栓薬の適切な併用：アスピリンと他の抗血小板薬や抗凝固薬との併用は.主に消化管における重篤な出血のリスクを著しく高めます。 したがって.消化管障害のリスクが高い人では.抗血栓療法の併用は避けるべきです。 抗凝固療法（ワルファリンまたはヘパリン）は.直接的にGI障害を引き起こすわけではありませんが.GI出血のリスクを高める可能性があります。 経口抗凝固薬ワルファリンと抗血小板薬を長期間併用する場合は.最低有効量.すなわちアスピリンは75～100mg/日.クロピドグレルは75mg/日に調整し.ワルファリン投与時の目標国際標準比（INR）は2.0～2.5ですが.機械弁置換ではより強力な抗凝固が必要となる場合があります。
4.Hpのスクリーニングと除菌：低用量アスピリン長期投与患者において.Hp感染は消化管出血の独立した危険因子であり.Hpの除菌は潰瘍の再発および出血を減少させる可能性がある。 長期抗血小板療法を行う前にHpの検査を行い.陽性の場合は消化器内科医に相談して除菌を行うことが推奨されます。
5.H2受容体拮抗薬（H2RA）の消化管障害予防への応用：アスピリン（75-325mg/日）服用患者において.ファモチジンは胃十二指腸潰瘍やびらん性食道炎を予防できるが.PPIより悪い。 コストが安く.PPIが使えない患者に検討できることが利点である。 ファモチジンとクロピドグレルの間には薬物相互作用はなく.また.胃粘膜の保護作用があります。 シメチジンはCYP2C19の強力な阻害剤であり.クロピドグレルの活性化に影響を与える可能性があるため.使用を避ける必要があります。
6.PPIによる消化管障害の予防：PPIは.アスピリンやクロピドグレル服用患者における消化管障害の発生を有意に減少させます。 無作為化比較臨床試験において.PPIは抗血小板薬二重療法中の患者のGI出血を87％減少させました。 PPIは抗血小板薬に関連したGI障害の予防に適した薬剤であり.PPIの併用時期は患者ごとに決定し.抗血小板薬治療の最初の6カ月間はハイリスク患者にPPIを併用し.6カ月後にH2RAまたは間欠的PPIに変更するとよいとされています。 PPIです。
Core tips：（1）抗血小板薬による消化管障害を軽減するために，抗血栓薬の使用を標準化し，そのプロセスに従ってハイリスク患者の評価とスクリーニングを行う，（2）抗血栓薬の長期併用の適応を厳密に管理し，最低有効量を調整する，（3）長期抗血酸薬服用患者におけるHpスクリーニングと除菌を推奨し，同時にハイリスク患者に有効な制酸剤を投与する，など。 PPIが望ましく.PPIに耐えられない人にはH2RAを投与することができる。
PPIとclopidogrelの併用について
1.薬理学的には.異なるPPIとクロピドグレルの相互作用には違いがあります。
2.クロピドグレルとPPIの併用により.消化器系の副作用を大幅に軽減することができる。 臨床試験では.心血管イベントの有意差は認められていないが.実験室試験において.一部のPPIがクロピドグレルの抗血小板作用に影響を与えることが示されている。
3.抗血小板療法との併用でPPIの併用が必要な場合は.オメプラゾール.エソメプラゾールはできるだけ避けた方が良い。
IV.抗血小板薬による消化器傷害の管理
1.抗血小板薬の中止：消化管障害が発生した場合に抗血小板薬を中止するかどうかは.消化管障害のリスクと心血管疾患のリスクに応じて個別に判断する必要があります。 消化不良のみであれば.抗血小板薬を中止し.胃酸分泌抑制薬を使用することもありますが.出血がある場合は.出血が安定するまで抗血小板薬を中止する必要があります。 しかし.特にACS患者では.ベアメタルステント留置後1カ月以内.薬剤コーティングステント留置後6カ月以内に抗血小板剤を中止することにより.血栓イベントのリスクが高まる患者がおり.抗血小板剤の完全中止を避けることが推奨される。 複数の抗血小板薬と抗凝固薬を併用している患者さんは.出血が起こった場合.薬の種類や用量を減らすことを検討する必要があります。 重篤な消化管出血が生命を脅かす場合.特に心血管疾患のリスクが高い患者では.出血が安定していれば.すべての抗凝固剤および抗血小板剤を中止し.中止から3～5日後にアスピリンまたはクロピドグレルを再開する必要がある場合があります。
アスピリンによる消化管出血に対してPPI治療及び／又は内視鏡的止血を行った後.少なくとも24時間厳重に観察し.再出血がなければ.出血の再発の可能性を厳密に観察しながら.抗血小板療法を再開することができる（PPIと併用する）。
2.代替療法について：米国心臓病学会（ACC）のガイドラインでは.消化管障害のためにアスピリンに耐えられない冠動脈疾患患者において.クロピドグレルで代替できるというエビデンスレベルを引き下げました。 潰瘍出血の再発リスクが高い患者では.クロピドグレルはアスピリンの代用品として推奨されず.代わりにアスピリンとPPIの併用投与が必要です。
3.消化管障害の治療：PPI.H2RA.粘膜保護剤を選択し.アスピリンによる消化管障害の予防と治療にはPPIを選択する。 必要に応じて輸血や内視鏡的止血を行う。 急性重度出血のある患者には.抗血小板剤を一時的に中止し.輸血の適応を厳密に管理する必要がある。 血行動態が安定し.ヘマトクリット25％以上またはHb80g/L以上の患者には.輸血を中止することも可能である。 積極的な治療を行っても重度の出血が抑えられない場合.必要に応じて血小板輸血を行うことができます。
4.Hp除菌療法：抗血小板薬の長期服用が必要な患者には.Hpの検出と除菌を推奨している。 現在.PPI.クラリスロマイシン.アモキシシリン＋ビスマスの4剤併用で10～14日間の投与が推奨されている。
Core tips：（1）消化管障害発生後に抗血小板薬を中止するかどうかは.患者の血栓症や出血のリスクと照らし合わせる必要がある.（2）アスピリンによる消化性潰瘍と出血のある患者には.アスピリンの代替薬としてclopidogrelは推奨できない.アスピリンとPPI併用が望ましい.（3）潰瘍と出血のある患者では酸抑制剤と胃粘膜保護剤は積極投与すべき.PPIは望ましい.Hp eradicationは推奨されない.など。 と.必要であれば輸血を行う。
結論
アスピリンは.心血管疾患患者の一次予防および二次予防を含む長期的な抗血栓療法の基礎となる。 アスピリンによる致命的な消化器系障害の発生率は低く.アスピリンで治療した患者5000人あたり平均1件の吐血が発生し.アスピリンで治療した患者1000人あたり年間19件の重篤な心血管イベントが減少しています。 したがって.抗血小板療法が適応となる患者さんでは.消化管障害の発生を回避・軽減するための適切な処置を施しながら.長期間の抗血小板療法を継続する必要があります。
少量のアスピリンでも消化管障害を起こすことがあり.アスピリン投与量の違いによる消化性潰瘍や消化管出血のリスクに有意な差はない ○長期使用におけるアスピリンの最適量は75～100mg/日である。
ADP受容体拮抗薬（クロピドグレルなど）は.GI障害を悪化させる可能性があります。
消化管出血のリスクが高い患者：65歳以上.消化性潰瘍または出血の既往.Hpとの重複感染.抗血小板療法または抗凝固療法の併用.NSAIDs.グルココルチコイドとの併用投与 ○消化管出血のリスクが高い患者：65歳以上.消化性潰瘍または出血の既往がある.Hpとの重複感染がある.抗血小板療法を併用している。
長期抗血小板薬投与中の高リスク群は.Hp のスクリーニングと除菌が必要であり.PPI または H2RA の併用により予防・治療が可能であり.PPI が望ましいとされている。
o GI傷害発生後に抗血小板薬を中止するかどうかは.患者の血栓および出血リスクとのバランスを考慮する必要がある。 出血が安定した後.できるだけ早く抗血小板療法を再開してください。
o アスピリンによる潰瘍や出血のある患者には.クロピドグレルはアスピリン治療の代替としては推奨されない。アスピリンとPPI治療の併用が推奨される。
クロピドグレル服用中の患者がPPIを併用する必要がある場合.オメプラゾール.エソメプラゾールを避けるようにすること。
PPIと二重抗血小板療法を併用する場合は.6ヶ月以内の連続使用を推奨し.その後はH2RAや間欠的PPIに置き換えることが可能です。
o 長期間の抗血小板療法中は.臨床医も患者も消化管の損傷を監視し.黒い便の存在に注意を払い.定期的に便潜血検査と定期的な血液検査を行う必要があります。