1950年代にビグアナイド系血糖降下剤が登場し.すぐに2型糖尿病の治療に使用されるようになり.この50年間.浮き沈みを繰り返してきた。 乳酸アシドーシスの発生率が高いため（過去の研究では500人に1人以上）.臨床使用以来.ビグアナイド系は常に乳酸アシドーシスの代名詞として使われてきたようです。 安全性の観点から.フェニルエチルグアニジンは米国や英国を含む多くの国で禁止されており.メトホルミンも残念ながら関与しており.長い間冷遇されてきました。 しかし.近年.いくつかのエビデンスに基づく研究が発表され.メトホルミンには他の血糖降下剤にはない多くの利点があること.また.メトホルミンとフェニルエチルグアニジンの構造的・機構的な違いから.フェニルエチルグアニジンに比べて乳酸アシドーシスを引き起こす可能性ははるかに低いことが明らかになってきました1
結果.メトホルミンがリハビリテーションされ広く使用され.2型糖尿病の多くの患者の利益になっています。 メトホルミンは.2型糖尿病患者さんに大きな利益をもたらします。 しかし.メトホルミンには多くの禁忌があり.乳酸アシドーシスを引き起こす可能性があるため.多くの臨床医がその使用に慎重になっており.メトホルミン治療から利益を得られるはずの多くの患者さんが見逃しているのが現状です。 しかし.メトホルミンが乳酸アシドーシスのリスクを高めるかどうかは.いまだに議論のある問題である。 筆者はこのテーマに関する多くの文献を読み.メトホルミンと乳酸アシドーシスの関係を整理することを試みた。
I. 乳酸の生成・代謝・排泄
乳酸は低酸素下でブドウ糖の解糖により生成され.肝臓や腎臓で糖新生によりブドウ糖に変換されエネルギー源となり得る。 そのため.血中乳酸濃度が上昇することがあります。 体内では.血液緩衝系.肺.腎臓.細胞内外のイオン交換により.生成された過剰な酸を中和・排泄し.体内環境の恒常性を維持します。 しかし.この過程で乳酸が蓄積されることがあり.これがメトホルミンによる血中乳酸濃度の上昇や乳酸アシドーシス発症の主な原因であると考えられています。 しかし.メトホルミンは2型糖尿病患者の乳酸濃度に影響を与えないことが示されています4。また.Stumvollらは.メトホルミンは乳酸のグルコースへの変換を阻害する一方で.乳酸をCO2に酸化して乳酸濃度を下げることを促進し.二つの作用は互いに相殺され乳酸アシドーシスを引き起こさないことを示しています。
メトホルミンの薬物動態
メトホルミンは構造的に安定で.アルブミンとはほとんど結合せず.主に腎臓から原形のまま排泄され.肝代謝や胆汁排泄はなく.半減期が短く.クリアランスが早い。 腎機能が正常であればメトホルミンの蓄積は起こらず.腎機能が著しく低下していない限り.メトホルミンの体内排泄に大きな影響はなく.本剤が蓄積する可能性は非常に小さい5。いくつかの研究で確認されているが.腎における平均クリアランスは440.8ml/minで.これはクレアチニンのクリアランスより3.5倍で.これが.本剤の体内に蓄積しにくい理由のはず。
IV.メトホルミンが乳酸アシドーシスを引き起こす可能性
Salpeterらは.メトホルミンに関する194の研究のシステマティックレビューとメタアナリシスを実施した。 その結果.メトホルミンで治療した36,893人/年.メトホルミンで治療しなかった30,109人/年において.乳酸アシドーシスは発生しなかった。 また.メトホルミン投与中の患者の平均乳酸値は11.2mg/dlで.メトホルミン非投与と有意差はなく（P=0.07）.メトホルミンが乳酸症のリスクを高めるという証拠はないとしています6
2006年に発表された最新のCochrane研究の結果も.メトホルミンによる乳酸症の発生率は6.3例/年であることがわかりました。 10万人/年であったのに対し.非メトホルミンでは7.8件/10万人/年であり.両群間に有意差はなかった7。別の研究では.1995年以前にメトホルミンが入手できなかった米国では.2型糖尿病における乳酸アシドーシス発生率は0.169件/1000人/年であったが.1995-1996年には0.047件/1000人に低下したと述べている。 2型糖尿病における乳酸アシドーシスの発症率は.1995-1996年には0.169例/1000人/年であったが.1995-1996年には0.047例/1000人/年.1995-1997年には0.032例/1000人/年に減少しており.メトホルミン発売後.乳酸アシドーシス発症率はむしろ増加していることを示している。
V. 乳酸アシドーシスの危険因子
メトホルミンと乳酸アシドーシスのリスク上昇との間に明確な相関関係はないが.いくつかの危険因子を持つ患者へのメトホルミン使用は.乳酸アシドーシスを誘発する可能性がある。 その危険因子は以下の通りです：
1.腎不全：ほとんどの場合.最初の危険因子と考えられています。 腎不全ではメトホルミンの蓄積により乳酸の産生が増加し.また腎臓での乳酸の代謝や水素イオンの排泄が障害され.血中乳酸値が上昇し乳酸アシドーシスを起こす可能性がある。
2.肝機能障害：メトホルミンは肝臓で代謝されないため.肝機能障害患者におけるメトホルミン投与による乳酸アシドーシスは.肝臓による乳酸の代謝（糖新生）が制限されて乳酸が蓄積するためであると考えられる。
3.低酸素状態：
（1）肺換気.換気機能障害.右心左心シャントの存在などの低酸素状態.
（2）ショック.脱水.心不全.術中出血などの循環性低酸素.
（3）一酸化炭素中毒.貧血.メトヘモグロビナ血などの血液性低酸素.
（4）組織低酸素すなわち組織において (4) 組織低酸素症.すなわち.正常な酸素供給があるにもかかわらず.細胞が酸素を有効に利用できないこと。
4. また.エタノールはピルビン酸のグルコースへの異性化を阻害し.長期の慢性アルコール中毒はビタミン欠乏と肝障害を引き起こし.ピルビン酸の酸化とグリコーゲンの異性化も低下させます。 したがって.エタノール中毒は.乳酸産生を増加させ.間接的に乳酸クリアランスを阻害することにより.乳酸アシドーシスに直接つながる可能性があります。
5.高齢者：加齢に伴い腎機能が徐々に低下するため.メトホルミンや乳酸の蓄積が起こりやすく.また.心肺障害や低酸素による乳酸の過剰産生や腎臓の酸排泄能の低下があり.血中乳酸濃度が上昇し乳酸アシドーシスを引き起こす可能性があります。
6.周術期：多くは術前の絶水.術中・術後の出血.術後の通常食不能などにより.身体がショック状態や脱水状態になり.組織の虚血や低酸素により乳酸産生が亢進するためです。
7. 腎血管拡張は20分間続き.その後.腎血管収縮が起こり.2時間続くこともあります。 造影剤塗布後.腎臓の酸素消費量と代謝量が増加する。 上記の原因により.急性尿細管壊死を起こすことがある。 直接的な腎毒性.腎血管抵抗の増加.腎虚血は.最終的に組織の壊死.急性腎障害に至る。 腎障害に伴うメトホルミンと乳酸の蓄積により.乳酸アシドーシスを発症する可能性が高くなります。
8.過量投与：腎機能が一定であれば.過量投与により血中メトホルミン濃度が上昇し.特に高齢者や腎機能が低下している場合には.乳酸アシドーシスを起こす可能性が高くなります。
9.ミトコンドリア糖尿病：ミトコンドリア遺伝子の変異による糖尿病です。TmaLeu（UUR）DNA遺伝子の変異は骨格筋の酸化的リン酸化に影響し.嫌気性酵素が増強し.乳酸生成量が増加して乳酸アシドーシスになりやすくなります9
上記の乳酸アシドーシス危険因子は単独または組み合わせにより.乳酸値の上昇や乳酸アシドーシス悪化につながる恐れがあります。 これらの因子が単独または複合して存在すると.血中乳酸値の上昇やアシドーシスが悪化し.非常に高い死亡率（最大50%）をもたらす可能性があります。 患者がメトホルミンを服用しているという事実だけで.メトホルミンが犯人であるかのような錯覚に陥ります。 実際には.乳酸アシドーシスのリスク上昇に関連するという国内外での研究結果はなく.すべての乳酸アシドーシスをメトホルミンのせいにしていいのでしょうか？
おそらく安全性への配慮からか.メトホルミンの説明書には多くの禁忌事項が記載されています。 臨床医が説明書通りに厳密に使用することは悪いことではありませんが.メトホルミン使用の恩恵を受けるべき多くの患者さんを妨げることになるのは確かです。 このような観点から.メトホルミンをいわゆる禁忌患者に厳重な監視下で使用する研究がいくつか行われている。