NK/T細胞リンパ腫は.稀で特殊なタイプの悪性リンパ腫です。 過去には.壊死性（致死性）正中線肉芽腫.多形性網状赤血球症.正中線悪性網状赤血球症.血管中心性リンパ腫などと呼ばれていた。 大半の症例はNK細胞腫瘍ですが.NK細胞マーカーを発現せず.細胞傷害性T細胞マーカーを発現する症例が少数あり.そのためNK/T細胞リンパ腫と呼ばれています。 Liu Hongyu 中国通遼病院腫瘍血液内科 1 疫学 本疾患の発症率には地域差と男女差がある。 この病気はアジアや南米に多く.黄色人種での発症率が有意に高く.白人での発症はまれであり.人種的な感受性があることを示しています。 正確な発生率は不明です。 韓国では.耳鼻咽喉科クリニックにおける10万人当たりのNK/T細胞リンパ腫の発生率は.1977-1989年に40人.1990-1996年に20人であった[1]。 原発性鼻あるいは上咽頭リンパ腫は.アジアの東洋人において悪性リンパ腫の3% ~10.7%を占め.北京では7.1% ~10%.広州では8.3%.中国香港では3% ~10.7%と報告されています[5-6]。 南米は約2.6％～8％[6].北米やヨーロッパなどの欧米諸国は0.17％～1.5％[6-7]に過ぎません。 発症年齢の中央値は44歳である[2]。 2 病因と発症メカニズム NK/T細胞リンパ腫の病因は不明である。 鼻のNK/T細胞リンパ腫とEBVとの関連は.患者の民族性に関係なく腫瘍細胞でEBVが陽性であることから.EBVの病原的役割が示唆されている。 一方.中国人患者では.上咽頭領域に発生したすべてのタイプのリンパ腫がEBV感染とより密接に関連していた。p53突然変異はNHLではまれであるが.鼻のNK/T細胞リンパ腫のp53突然変異の割合は比較的高い。p53突然変異は地理的に関連しており.メキシコの患者では24％[9].中国と日本では最大で47．6％となり.前者はミスセンス突然変異.後者はサイレント突然変異を有していた [10]． 前者はミスセンス変異であり.後者はサイレント変異であった。 このことから.p53の突然変異率や突然変異様式は.地理的.環境的あるいは民族的な影響を受けていることが示唆される。 鼻のNK/T細胞リンパ腫におけるFas（Apo-1/CD95）遺伝子の変異率も高く.シフト変異.ミスセンス変異.サイレント変異で.最大50％と報告されています[11]。 これらの変異はEBVと関連している可能性があるが.EBVが変異を引き起こすメカニズムはまだ不明である。 初期には鼻腔.特に鼻甲介や鼻中隔の粘膜を中心に.鼻腔の側壁や上咽頭.中咽頭にも発症し.次第に近隣の副鼻腔.口蓋.上咽頭.頸部リンパ節.さらには皮膚.消化管.骨髄.肺.精巣にも広がります。 3. 1 局所症状 一般的には.鼻づまり.鼻血.頸部リンパ節腫脹.悪臭.顔面腫脹.眼症状.口腔内潰瘍・腫瘤.脳神経麻痺.嗄声.鼻粘膜びらん.壊死.鼻中隔穿孔.口腔硬口蓋穿孔.さらには鼻骨崩壊などがあります。 中国香港では.鼻に由来するリンパ腫の症状として.鼻づまり.鼻水.頸部リンパ節腫脹.鼻の腫れ.眼症状.口腔内潰瘍または腫瘤.皮膚結節.脳神経麻痺.嗄声があり[5].発生率はそれぞれ72%.31%.17%.10%.5%.4%.2%.2%.1%とされている。 Liら[2]は.北京で原発性鼻腔のNHL175例を報告し.近隣組織への転移は.上顎洞74例（42％）.中隔洞63例（36％）.鼻咽頭43例（25％）.鼻腔皮膚22例（13％）.硬口蓋 18例（10%）.眼窩14例（8%）.中咽頭12例（7%）.軟口蓋11例（6%）.頭蓋底・前頭洞・翼状片洞3例（2%）.2例（1%）である。 3. 3 全身性播種 鼻腔NK/T細胞リンパ腫は.血球貪食症候群（HPS）や骨髄浸潤を伴う白血病を呈する全身性播種を発症する患者もいる。 1997年.Kwongら[12]は.鼻のNK/T細胞リンパ腫24例にびまん性骨髄病変を認め.進行例4例に血球貪食症候群を認めたと報告した。 高橋ら[13]は.血球貪食症候群発症後の生存期間中央値はわずか1～2ヶ月であると報告しています。 3. 4 B症状 NK/T細胞リンパ腫は限局性.播種性にかかわらず.発熱.衰弱.寝汗などのB症状を呈することがある。B症状を呈する患者の33％が中国[2]で.10％が米国で報告されている[7]。 1997年から2004年にかけてのNK/T細胞リンパ腫61例の調査では.50. 8%がB症状を呈していた。 4 病期分類 Ann Arbor病期分類によると.鼻腔NK/T細胞リンパ腫はIE.IIE.IIIE.IVE病期に分類された。 専門家の中には.予後を適切に推定するために.病変の範囲によってIE期をさらにIE限定（鼻腔内に限局した病変）とIE上顎（鼻腔外に広がった病変）に分けるべきであると提案する人もいます[2]。 5 病理組織学的特徴および免疫組織化学的発現 5. 1 形態学的特徴 鼻腔NK/T細胞リンパ腫は.腫瘍細胞の粘膜層への浸潤.しばしば固有腺の破壊.血管壁の浸潤と破壊.組織の局所的な壊死を特徴とします。 腫瘍細胞は.小細胞.中細胞.大細胞の混合物であり.小リンパ球.組織球.好中球.好酸球および／または形質細胞のような多くの炎症性細胞と混在することがあります。 毛細血管の過形成や腫瘍細胞が血管周囲や血管壁に浸潤し.壊死を伴うことがあります。 NK/T細胞リンパ腫のNK細胞の表現型は.CD2.CD56.CD3ε陽性.膜CD3.CD5陰性[13]。 NK/T細胞リンパ腫のT細胞の表現型は.CD45RO.CD43.CD3ε陽性[14]である。 5. 3 細胞障害性顆粒関連タンパク質の発現 患者の大多数は，細胞障害性顆粒関連タンパク質TIA-1，グランザイムB，パーフォリンに陽性であった[8]． TCR-γ遺伝子の再配列を伴わないキラー細胞免疫グロブリン様受容体プロファイル（KIP）の発現は.鼻のNK/T細胞リンパ腫の診断になります[15]。 TIAは細胞毒性顆粒関連プロテインで.鼻のNK/T細胞リンパ腫組織の最大100％に発現していると考えられており[7].TIA-1の検出はこのタイプのリンパ腫の診断に貴重なものです。 6 診断 鼻腔および隣接鼻腔組織に腫瘤または壊死性潰瘍という上記の典型的な臨床症状があり.組織生検と免疫組織化学染色でCD3-.細胞質CD3ε+.CD56+.細胞障害性T細胞分子（TIA.パーフォリン.グランザイム）が陽性で.EBVが陽性だった場合にNK/T細胞リンパ腫と診断された。 しかし.NK/T細胞リンパ腫は血管中心性で血管破壊的に増殖するため.組織が壊死していることが多く.生検で腫瘍組織を得ることが困難であり.診断の見落としが起こりやすいと言われています。 したがって.疑わしい症例では生検を繰り返し行う必要があります。 7 治療法 7.1 放射線治療 限定期 NK/T 細胞性リンパ腫の治療は.放射線治療が大きな割合を占めている。 治療は通常，通常線量分割（1.8-2.0Gy），総線量45-50.4Gyで行われ，通常3フィールドが用いられ，選択的頸部予防は上咽頭，Weyers輪，下咽頭の原発腫瘍に限定される。 放射線治療単独ではまだ半数に局所再発が見られるため.線量の増加や化学療法の併用により局所制御率を高めようとする研究者がいる。 まず.Shikamaら[16]は.50Gy以上の線量で局所制御率が有意に上昇することを明らかにした。 次に.Cheungら[17]は.放射線治療とシスプラチンの同時併用について探索的な研究を行った。 この香港の研究では.免疫学的にステージIおよびIIの鼻腔NK/T細胞リンパ腫患者79人が治療を受けた。そのうち69人は導入化学療法後に放射線治療単独または地固め放射線治療を受け.腫瘍の完全寛解率および5年全生存率はそれぞれ68.4％と37.9％であった。 前述の韓国の研究とは対照的に.大多数の患者さんが化学療法を受けたものの.全身への播種が75.6%に起こり.コントロール不能な局所率は31.1%にとどまりました。 解析の結果.50Gyを超える照射および/または同時照射の放射線治療を受けた25人のうち.3人（12％）だけが局所673 Chinese Journal of Cancer, Vol.16, No.8, 2006の治療失敗を経験した。 さらに.3分の1以上の患者さんで腫瘍が副鼻腔に局所浸潤していたことから.治療前の画像診断と正確なフィールディングの重要性が強調されています。 リンパ腫の集学的治療の進歩に伴い.最近の臨床研究では.限局期NK/T細胞リンパ腫に対して放射線治療（導入・地固め）を併用するケースが増えてきています。 残念ながら.大半の研究では化学療法を追加することの優位性は証明されていませんが.一部の研究では初回放射線治療の優位性が証明されています。 これまでの報告では.CHOP療法を第一選択とし.ニトロソウレア系薬剤の追加による有効性の向上や.難治例ではレボメナジオンによるサルベージ療法を継続するものが多い。 CHOレジメン2コースに反応しなかった難治性患者にレボメナジナーゼを用いた救済レジメンADV（L-ASP 5 000-6 000 u/㎡iv日1-7.デキサメタゾン10 mg/d日1-7.VCR 1 mg/㎡iv日1）で治療し.完全寛解率50％を達成し.非ADVレジメンによるCR 0％と比較して有意に良好であることが報告されています（p＜0. 05）[3]。 ドキソルビシン（アドリアマイシン）をベースとした併用化学療法レジメンに対する反応は.制御不能な播種を起こしたNK/T細胞に対して最小限のものであった。 メキシコでは.シクロホスファミド（CTX）2g/㎡.メトトレキサート（MTX）200mg/㎡.エトポシド（VP16）600mg/㎡.デキサメタゾン80mg/㎡のCMEDレジメンを2週間ごとに静脈内投与したことが報告されました。 32例が治療され.そのうち21例はCRを達成し.69.1ヶ月の経過観察で再発はなかった[18]。 自己幹細胞移植は.これまで症例としてしか報告されていない。 8 予後 NK/T細胞リンパ腫は.主に鼻とその周辺組織に発生する悪性度の高いリンパ腫で.侵襲性が高く進行性であり.従来の治療では予後不良であった。 予後は病変の範囲や病期と関係があると考えられ.病変が広範囲に及ぶほど.また臨床病期が進行するほど予後は悪くなります。 1997年から2004年の調査において.鼻腔NK/T細胞リンパ腫の予後不良因子として.全身状態不良.臨床病期後期.初回治療無効.Ki-67高発現が挙げられている。 60歳以上の高齢.B型症状の存在.LDH.β-2ミクログロブリンの上昇.腫瘍の抵抗性なども予後不良因子とされている[3-4]。