非小細胞肺がんの一次化学療法終了後.再発・進行を待って二次化学療法を行う場合.約50％の患者さんが急速な病勢進行により二次化学療法の機会を失ってしまうことから.一次化学療法終了後の維持療法が再発・進行までの期間を延長し.生存期間を延長できるのか.ということも研究者の間で議論されています。 そのため.肺がんに対する維持療法がここ2年ほど話題になっています。 維持療法には.同じ薬剤による維持療法と異なる薬剤による維持療法の2つのモードがあります。 共剤維持療法とは.第一選択薬の治療を4～6サイクル行った後.病勢が進行していない場合に.いずれかの薬剤による治療を継続することをいいます。 現在.米国FDAはECOG4599試験に基づいて非扁平上皮癌の維持療法にベバシズマブを承認していますが.この試験は対照群にベバシズマブを含まない設計になっており.維持療法が本当に有益かどうかは不明な点があります。 薬剤を変更した維持療法とは.第一選択治療を4～6サイクル行った後.進行していなければ別の薬剤で治療を継続することであり.早期の第二選択治療と同等と定義されます。 米国FDAは.JMEN試験およびSATURN試験に基づいて.それぞれ非扁平上皮NSCLCにおける有効な一次化学療法またはSD後の維持療法として.ペメトレキセドとエルロチニブを承認しました。 維持療法の成り立ちからすると.「維持療法を続ける」というのは.維持療法の意図に沿ったものかもしれませんが.デメリットもあるのです。 これは.第一選択化学療法を4〜6サイクル行った後.残存する腫瘍細胞の大半はすでに選択された「耐性クローン」であり.この時点では第一選択レジメンの薬剤による維持療法はほとんど効果がない可能性があるためです。 継続維持とスイッチ維持とを正面から比較した臨床試験はないが.ペメトレキセドによるスイッチ維持を検討したJMEN試験と継続維持を検討したPARAMOUNT試験から.有用な情報が得られる可能性がある。 病勢進行のリスクを36％減少させた。 JMEN試験では.非扁平上皮型サブグループの維持療法からのPFSは4.4カ月で.対照群より2.6カ月長く.病勢進行のリスクは56％減少しました。 このことは.ある程度.維持療法に切り替えた方が.維持療法を継続するよりも望ましいことを示唆しています。 しかし.維持療法について最も批判されているのは.-あくまでも早期の二次治療なのか-という点です。 二次治療と同等の効果があるのか？ 追加的な金銭的コストや悪影響はないのか？ したがって.維持療法が必要かどうかを判断する際には.選択的維持療法が最も重要な概念となります。 つまり.正しい患者さんには維持療法を行うのが合理的ですが.この文脈で「正しい」という言葉をどう解釈するかで.次の問題.つまり維持療法に影響を与える臨床的要因に行き着くわけです。 維持療法の利点は主に症状の緩和と生存期間の延長であり.悪影響は過度の経済的コストと追加の副作用である。 その他の臨床的要因についてはどうですか？ 肺がんによる症状がコントロールされていない身体状況（PS）が良好な患者さんでは.維持療法が有効である可能性が高く.PSスコアが低い患者さんでは.さらなる副作用によりQOLが低下し.生存率にも影響する可能性があります。 したがって.適切な時期に適切な患者を選択することが極めて重要である。Brodowiczらは.進行NSCLCに対する一次治療後のゲムシタビン維持療法と最善の支持療法（対照群）の第III相対照臨床試験を報告し.ゲムシタビン単剤維持療法がTTPを延長することを示した。さらに層別解析により.全身状態が良好（KPS ’80）.維持療法後に生存期間が有意に延長された。ゲムシタビン＋カルボプラチン＋ゲムシタビン維持療法とベストサポーティブケアを比較した2010年の第III相試験.およびゲムシタビン＋シスプラチン＋ゲムシタビン維持療法とエルロチニブ維持療法と観察を比較した2010年の3アーム試験IFCT-GFPC 0502。これらのうちPFSがマイナスだった試験は2件のみで.これはPSの低い人の割合が高いことと関連しているかもしれません(56) と58％）。 しかし.PSが維持療法に与える影響は.主に細胞毒性薬に対するものであり.副作用の少ない標的薬による維持療法にはほとんど影響がないと思われる。 一次化学療法の有効性 JMEN試験.SATURN試験のいずれも.一次化学療法後に病勢安定（SD）した患者には維持療法の有効性が高いことが示されました。 しかし.IFCT-GFPC 0502試験では.一次治療で寛解した人ほど.維持療法を継続することで恩恵を受けることがわかりました。 これは.やはり維持療法の切り替えと継続の違いを反映していると思われる。前者は.一次治療成績が芳しくないSD患者に.一次治療以外の薬剤による維持療法によってさらに成績を改善する機会を与え.後者は一次治療の寛解を継続させるものである。 臨床的特徴および分子標的 JMEN試験では.非扁平上皮型サブグループが扁平上皮型サブグループよりもはるかに有効であることが示されました。PFS期間は4.4カ月と1.8カ月.OS期間は15.5カ月と10.3カ月です。 2012年ASCO大会では.進行性非扁平上皮NSCLC患者を含む無作為化二重盲検比較第III相試験PARAMOUTの最終成績が報告されています。 ペメトレキセド＋シスプラチンの化学療法を4サイクル受けた患者さんは.無増悪でPS0または1の場合.病勢進行までペメトレキセドまたはプラセボ＋最善の支持療法（BSC）の維持療法にランダムに割り付けられました。 予備的な結果では.ペメトレキセドの維持療法は.プラセボと比較して.患者の疾患進行のリスクを有意に減少させることが示唆されています（HR=0.62.p<0.0001）。 今回の学会で発表された最終結果では.ペメトレキセドの維持療法により死亡リスクが22％有意に減少することが示唆されました（HR=0.78）。 導入化学療法後に完全寛解（CR）または部分寛解（PR）に至った患者（45％）は.病勢安定（SD）と比較して.同じように生存率の向上を示しました。 したがって.ペメトレキセドの維持療法は.進行した非扁平上皮NSCLCに対してプラセボよりも生存率の点で優位に立つものです。 本試験では.ペメトレキセドとシスプラチンを併用した導入化学療法後にペメトレキセド維持療法を継続すると.導入化学療法単独と比較して患者さんにさらなる利益をもたらすことが明確に示されています。 これは.非扁平上皮NSCLCの治療パラダイムを変えるのに十分なものです。 また.TKI維持療法に優れた集団が存在する可能性もあります。SATURN試験のPFS期間中央値は12.3カ月.OS期間中央値は12.0カ月でしたが.アジアで行われたINFORM試験ではPFS期間中央値4.8カ月.OS期間中央値18.7カ月となっています。 直接比較はしていないが.EGFR遺伝子変異を本質とすることが懸念されるアジア人集団において.TKI維持療法の有用性がより顕著になることを示唆しているのかもしれない。 SATURN試験では.病勢進行のリスク比はEGFR変異型が0.1.野生型が0.78であり.INFORM試験では.PFS期間はEGFR変異型が16.6カ月.対照群が2.8カ月に対し.野生型が2.7カ月.1.5カ月となっています。 サンプル数が少ない（SATURNでは22.INFORMでは15）ため.両試験の結果の説得力に欠けるが.EGFR変異などの分子標的に基づいて維持療法に適した者を選択することが最終的な成果となるだろう。 東西の人口の違いから.欧米の研究が切り開いた道は必ずしも国民に適しているとは言えず.今後に期待したい。 最後に.維持療法の選択は.患者さんの意思を尊重しなければなりません。 結論として.選択的維持療法は.進行性NSCLCの維持療法において重要な概念である。