Fred R. Hirsch教授が第5回国際肺癌学会で発表した研究によると.次世代EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は非小細胞肺癌患者に大きな利益をもたらし.一次治療に対する耐性が出現した後の標準的な二次治療の選択肢として考慮されるべきであるとのことです。 EGFR TKIの世代は寛解率と無増悪生存期間を著しく改善しましたが.治療に対する耐性が必然的に出現しています。 多くの患者さん（49％）にとって.耐性は後天的に生じたT790M変異に起因するものです。 この耐性メカニズムを解明するため.研究者たちはT790Mと選択的に結合できる次世代TKIを数多く開発し.2次治療で60％近い寛解率に至っています。 「新世代のEGFR TKIはT790M変異を克服しているようです」とHirsch教授（コロラド大学がんセンター医学部教授・病理学教授）は説明する。 “このように.この第一世代のEGFR TKI耐性は.再び我々に新たな希望と勇気を与えてくれました。” CO-1686 EGFR変異型T790M陽性再発非小細胞肺がん患者72名を対象に.CO-1686を500.625.750mgの異なる用量で1日2回投与した進行中の第I/II相試験で.さらに多くのサンプルで試験を継続する予定です。 年齢中央値は59歳で.アジア人が14％.女性が75％であった。 2014年のASCO年次総会で発表された進行中の第I/II相試験の結果では.脳転移を有する患者さんの全寛解率が58%であることが示されました。 12ヶ月の追跡調査後.PFSの中央値には達しておらず.生存率はほぼ78％でした。 33%の患者様にグレード1/2の悪心が.53%の患者様にグレード3の高血糖が認められました。 全グレードの下痢の発生率は23％で.重大な皮疹が発生した患者はわずか4％でした。 ”この薬がどのように発展していくのか楽しみであり.確かに多くの臨床試験が予定されています。 現在進行中のものもあれば.まだ計画中のものもある」とヒルヒ教授は言う。 “TIGER試験（Lung Cancer Next Generation EGFR Mutation Inhibitor）では.二次治療のみならず.エルロチニブとの一次治療においても比較検討されました。 AZD9291 大規模な第I相試験において.EGFR変異型非小細胞肺がん患者199名に.5種類の用量（20～240mg）でAZD9291を投与しました。 年齢中央値は60歳で.アジア人が65％.白人が32％であった。 安定した脳転移を有する患者を試験から除外することはしなかった。 T790M変異が確認された患者数は89名で.全寛解率は64％（95％CI；53％〜74％）.病勢コントロール率は96％であった。 解析時点では.持続的寛解期間の中央値は算出されておらず.最長の寛解期間は8ヶ月以上であった。 主な副作用は.低悪性度の下痢（30%）.発疹（24%）.悪心（17%）でした。グレード3/4の副作用は16%に発現し.うち6人は減量が必要でした。 間質性肺疾患は5名に報告され.そのほとんど（n=4）がAZD9291を160 mgの用量で適用し.治療後に死亡することはなかった。 「新世代のEGFR TKIは.第一世代のEGFR TKIと同様の副作用がないようなので.これは大きな前進です」とHirschは述べた。 “それが患者さんの治療に十分かどうかは.また別の問題です。 併用投与が解決策を見出すかもしれない。” HM61713 T790M選択的阻害剤HM61713は.用量漸増試験において.明確な抗腫瘍活性を示しました。 変異陽性患者の寛解率は29.2％で.病勢コントロール率は75％であった。 主な副作用は.悪心（32.2%）.皮ふ剥離（26.3%）.頭痛（24.6%）.皮ふ発疹（23.7%）などでした。 また.3名の患者さんでグレード3の呼吸困難が発生しました。 肺がん専門家のSuresh S. Ramalingam教授（エモリー大学ウィンシップがん研究所腫瘍学部長）は.「次世代のEGFR阻害剤は今年本当に急速に進化しており.2014年のASCO年次総会では少なくとも3種類の初期臨床試験の結果を聞くことができました」と述べています。 兼胸部外科部長）は.次のように述べています。 TIGERの臨床試験プログラムでは.今後も様々な臨床試験を通じてCO-1686の有効性を探っていく予定です。 また.EGFR阻害剤による治療後に進行したT790M陽性の転移性非小細胞肺がん患者を対象に.AZD9291 80mgの有効性を検討する非盲検第II相試験を開始しています。 ネシツムマブ TKIに加えて.EGFR標的抗体ネシツムマブは.治療が非常に難しい扁平上皮非小細胞肺癌の未スクリーニング患者の治療に有望であると.Hischは説明した。 1093名の患者様を対象とした第III相SQUIRE試験では.ネシツムマブ＋ゲムシタビン＋シスプラチンのレジメンと化学療法単独の有効性が比較検討されました。 全生存期間の中央値は.ネシツムマブを含むレジメンでは11.5ヶ月であったのに対し.化学療法単独では9.9ヶ月でした（HR=0.84；p=0.012）。 無増悪生存期間中央値は.ネシツムマブを含むレジメンでは5.7ヶ月.化学療法単独では5.5ヶ月でした（HR=0.85；P=0.02）。 ネシツムマブを含むレジメンを投与された患者の全寛解率の中央値は31％であり.化学療法単独投与患者の29％と比較していました（P=0.40）。 「ハーシュは.ネシツムマブの開発における次のステップについて.「この薬の将来の運命はわからない.規制当局の判断次第だ。 モノクローナル抗体のバイオマーカーを検出することは.困難ではありますが.まだまだこれからの課題です。