難治性高血圧の治療では.降圧治療に抵抗する真の原因を突き止め.それを積極的に改善すること.血圧コントロールに影響を与える妨害因子を取り除くこと.二次性高血圧のスクリーニング.降圧剤の合理的な併用.利尿剤やサリコルチン受容体拮抗剤の適量適用などが重要なポイントになる。
難治性高血圧患者は.血圧が高く.罹病期間が長く.心血管および脳血管の合併症が多い傾向にあり.高血圧患者の中で重篤な合併症や死亡の最もリスクの高い構成要素となっています。 したがって.難治性高血圧の適切な評価と治療は.高血圧のコントロールを改善し.心血管および脳血管疾患による障害や死亡の割合を減らすために必要である。 以下のステップは.難治性高血圧の管理に有用な支援となるであろう。
ステップ1：難治性高血圧の可能性の初期判定
難治性高血圧の定義 以下.難治性高血圧の定義について.様々な学術団体が発表していますが.類似していますので.参考にしてください。
2003年JNC7定義：難治性高血圧症とは.一般に.生活習慣を改善し.作用機序の異なる利尿剤を含む降圧剤を3回以上全量服用しても.時々行う診療所の測定で血圧が目標血圧値（収縮期140mmHg未満.拡張期90mmHg未満.糖尿病や腎疾患を有する患者では130/80mmHg未満）で管理できない高血圧患者を指す。
難治性高血圧は.2008年に米国心臓協会高血圧研究協議会専門教育委員会が発表した「難治性高血圧の診断.評価.治療に関する最初の科学的声明」で改めて定義されました。作用機序の異なる3種類の降圧薬（そのうち1つは利尿剤）を使用しており.3剤を最適量投与しても血圧が目標値を超えていることです。 血圧が目標値にあっても.4種類以上の降圧剤を服用している場合は.難治性高血圧と定義されます。
2011年の中国の高血圧予防・治療ガイドラインでは.難治性高血圧を.生活習慣の改善を前提として.3種類の降圧剤（利尿剤を含む）を適切に組み合わせて投与しても血圧が目標値を超えたまま.あるいは血圧を目標値にするために少なくとも4種類の薬剤を必要とする状態と定義しています。
上記の定義において.プライマリ・ケア医をしばしば混乱させる疑問がいくつかある。降圧薬の「至適投与量」とは何か？ 最初に難治性高血圧と判断されるまでに.どれくらいの時間がかかるのでしょうか？ コンセプトは.どちらかというと曖昧です。 筆者は.至適投与量は薬局方や医薬品の説明書に記載されている最大量またはそれに近い量（副作用が発生し.この量に達しないか中止する場合）で.2週間以上適用することが望ましいと考えています。 また.利尿剤が適さない患者（痛風患者など）で.利尿剤以外の降圧剤を3剤適用しても目標値に達しない場合は.難治性高血圧と初期判定する。 上記の条件を満たす場合は.次の診断プロセスに進んでください。
ステップ2：偽性難治性高血圧の除外
難治性高血圧の確定診断を下す前に.偽難治性高血圧を除外する必要があります。 疑似難治性高血圧とは.主に血圧測定操作の技術的な問題による不正確な血圧測定.患者の協力不足.白衣高血圧などを指します。
血圧測定は不正確ですか？ 血圧測定は.高血圧治療ガイドラインに定められた条件と手順で行う必要があります。 正しい血圧測定のためには.血圧を測る前に喫煙やコーヒーを避け.5分ほど静かに休んでから腕を心臓と同じ高さに置き.正しいサイズのカフを選びます（注：カフの問題は単純ですが解決は簡単ではなく.現在中国ではさまざまな種類の血圧計カフを備えている病院はほとんどないそうです）。
患者コンプライアンス不良 偽性難治性高血圧.断続的な投薬中止.減薬などの原因として.患者コンプライアンス不良もよく知られています。血圧を遵守しないほど医療アドバイスを遵守しない場合などは.詳しい病歴聴取で特定することは難しくありません。
また.白衣高血圧は偽難治性高血圧の最も一般的な原因であり.難治性高血圧のうち白衣高血圧が占める割合は一般高血圧の約20～30％と大きいため.難治性高血圧と一致する血圧が検出された患者はすべて.白衣高血圧の過剰治療を防ぐために24時間外来血圧をモニターしなければならない。
偽高血圧が除外されれば.次のステップに進むことができる。
ステップ3：血圧コントロールに不利な要因の特定と改善
患者さんが合理的かつ規則的な降圧薬の服用を守っていても.降圧治療の効果に影響を与え.予後不良として現れる要因が数多くあることは.以前から認識されていました。
肥満は低血圧の原因として非常に一般的であり.肥満は主に腹壁と空洞に脂肪が蓄積する場合.「中心性」または「求心性」肥満として知られ.代謝に大きな影響を与えることがあります。 中心性肥満は.多くの慢性疾患の最も重要な危険因子の一つです。 肥満度指数（BMI）が24kg/㎡以上の人は.標準体重（BMI=18.5～23.9kg/㎡）の人に比べて3～4倍も高血圧になりやすいと言われています。 重症高血圧患者には肥満が多く.肥満により必要な降圧薬の用量・量が増加し.目標血圧の達成が困難になります。 そのため.難治性高血圧の患者さんには肥満が多くみられ.適切な食事管理と運動により体重を減らすことが可能です。
飲酒 過度の飲酒も難治性高血圧の原因であり.飲酒量を減らせば血圧は徐々に正常値まで下がりやすくなります。
高ナトリウム食 一部の学者は.一部の難治性高血圧症に対する低ナトリウム治療の臨床観察を行い.食塩摂取量を1日3g未満に厳格に制限している。食塩とは.食卓塩だけでなく.MSGや醤油などの食塩含有調味料.ハムやランチョンミートなどの塩含有食品.保存食品の塩分.さらに食品中の自然塩分など.米.麺.野菜.果物は100g単位で計算して約0.05gの塩分が含まれることを指している。 減塩食を数日続けると.降圧剤の投与量を減らしたり.停止したりすることができます。
また.喫煙は血圧降下剤の効果を低下させます。慢性的な不安やストレス.慢性的な痛み.睡眠不足は.いずれも血圧のコントロールを難しくします。
血圧に影響を与える薬を減らす.または中止する。 病歴を調べて.血圧を上昇させるような薬を使用していないかどうかを調べる。 血圧を上げる可能性のある薬物には.甘草.経口避妊薬.ステロイド.NSAIDs.コカイン.アンフェタミン.エリスロポエチン.シクロスポリンなどがあります。 具体的には.①NSAIDsはナトリウムイオンの利尿作用を損ない.プロスタグランジンの作用も阻害し.タキキキニンや変換酵素阻害剤（ACEI）.特にカプトプリルに対して効果を発揮する.などの分析がなされています。 (ii) 経口避妊薬.エストロゲン.プロゲステロンも血圧を上げる可能性があります。 (iii) 副腎皮質刺激ホルモンは.水とナトリウムの貯留を促進し.それによって利尿剤などの降圧剤の効果を低下させます。 抗うつ薬である三環系やモノアミン酸化酵素阻害薬などの精神薬は.降圧薬の交感神経抑制作用を打ち消すことにより.難治性高血圧を引き起こす可能性があります。 末期腎不全患者におけるエリスロポエチン及びシクロスポリンは.血圧上昇及び難治性高血圧を引き起こす可能性があります。 (6) コカイン.アンフェタミン.異化ステロイドの乱用は.血圧の上昇や難治性の原因となることがあります。 (vii) 甘草の臨床応用は.配合された甘草の錠剤や咳止めの褐色配合など.より一般的である。 甘草の主成分はグリチルレチン酸とグリチルリチン酸で.いずれもグルココルチコイドを体内に蓄積させ.ナトリウムや水分の貯留.血圧の上昇を引き起こす可能性があります。 グリチルレチン酸は.血中カリウムの減少をもたらすとともに.血管抵抗を増加させ.これらの要因が重なると血圧の上昇につながる可能性があります。 (8) その他の薬剤で.直接血圧を上昇させるもの（例：エフェドリン.エピネフリン）.降圧作用を阻害するもの（例：コレスチラミン）。
生活習慣の改善.血圧降下作用を阻害する薬剤の減量・中止を行っても血圧のコントロールが容易にならない場合は.次のステップに進みます。
ステップ4：二次性高血圧の証拠を探す
二次性高血圧は.以前は高血圧患者の5％と考えられていましたが.診断技術の進歩により.より多くの二次性高血圧が診断されるようになってきています。 一般的な二次性高血圧：睡眠時無呼吸低換気症候群.充実性腎疾患.原発性アルドステロン症.腎動脈狭窄症.うつ病.不安神経症.パニック症など。 頻度は低いですが.褐色細胞腫.クッシング症候群.副甲状腺機能亢進症.大動脈縮窄症などです。
このステップでは.プライマリケア病院は「決定的なエビデンス」を特定する立場にはないが.例えば.（1）従来の降圧薬が効かない高血圧患者や.過度の飲酒や夜間頻尿のある患者において.特に自然低カリウム血症と周期性麻痺などの臨床症状がある場合や.カリウム低下性の利尿剤の使用により低カリウム血症を容易に引き起こす場合などは.予備判断を行うことは可能であろう。 原発性アルドステロン症を強く疑わなければならない。 睡眠時無呼吸症候群は.いびき.無呼吸.日中の眠気を特徴とする症候群です。 褐色細胞腫は.発作的な血圧上昇.動悸.過度の発汗.頭痛を特徴とする。 (iv) クッシング症候群は.満月様顔貌.求心性肥満.紫色の皮膚線.水牛の背中を呈する。 大動脈弁狭窄症は.上肢と下肢の血圧差や収縮期雑音で判断することができる。 (6) 不安.うつ.パニックによる難治性高血圧の診断は容易ではなく.特にパニック発作による血圧上昇のエピソードは褐色細胞腫の診断に大いに役立つとされている。 外生的な事象の中には気づかれないものもあり.人々は数十年にわたる事象の間に因果関係を見いだせないことが多く.長期的な誤診の結果が悪くなってしまうのです。 そのため.慎重な病歴聴取が必要であり.プライマリーケア医がその点で有利である。
ほとんどの場合.診断の確認のために高次病院への紹介が必要です。 精査の結果.二次性高血圧が除外できれば.難治性高血圧の診断が確定し.次のステップに進むことができます。
ステップ5：降圧治療計画の最適化と科学的な薬物投与
難治性高血圧では体積過多がよく起こるため.利尿剤が治療の基本になります。 利尿剤の変更（利尿剤を1種類追加する.利尿剤を増量する.腎機能の程度に応じて利尿剤の種類を変更する）により.難治性高血圧の60％以上の症例で血圧を下げることができるとする研究報告があります。 腎機能が正常な患者には.サイアザイド系利尿薬の有効開始用量は12.5mg/日であり.患者によっては50mg/日まで増量することでより大きな血圧低下が得られます。 慢性腎不全の場合は.ループ利尿剤を使用することがある。
ほとんどの患者は.レニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害剤.カルシウム拮抗剤（CCB）.および適切な量の利尿剤を.それぞれ適切な量（特に肥満の患者では）と頻度で組み合わせて使用する必要があります。 また.上記の組み合わせに.例えばニフェジピン徐放錠の上に長時間作用型のジルチアゼムを加えるなど.異なる種類のCCBを加えることで.さらに血圧を下げることが可能です。 アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）とアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の併用は.降圧剤との大きな相乗効果がなく.単独療法と比較して心血管イベントや腎イベントをさらに抑制せず.有害作用が増加することから推奨されていない。 また.レニン阻害剤とARBの併用による相乗的な降圧効果もあまり期待できないことが研究で明らかになっています。 したがって.難治性高血圧患者の治療において.RAS系の二重遮断は推奨されない。
塩分コルチコステロイド受容体拮抗薬の投与 アルドステロンは.体内で最も強力な塩分コルチコステロイドであり.難治性高血圧の発症に重要な役割を果たす。 肥満で睡眠時無呼吸症候群を併発している難治性高血圧の患者さんに.塩類副腎皮質ホルモン受容体拮抗薬のスピロノラクトンを追加すると.血圧が有意に下がるという研究報告があります。 また.スピロノラクトンと適量のチアジド系利尿薬またはチアジド系類似利尿薬の併用により.難治性高血圧症に対する効果が最も高く.スピロノラクトンによる高カリウム血症の副作用が軽減されることが示されています。 上皮性ナトリウムチャネルを遮断する別の塩類副腎皮質ホルモン受容体拮抗薬であるアミロライドも難治性高血圧の治療に用いることができますが.カリウム貯蔵利尿薬であり.依然として高カリウム血症のリスクを伴います。 アミロライドで腎機能が低下している場合.特にARBやACEIとの併用では血中カリウムの綿密なモニタリングが必要である。
経口降圧剤で目標値に達しない場合は.血圧に応じて投与量を調整するニトロプルシドナトリウムなどの持続性降圧剤の静脈内投与を併用する。 血漿アルドステロン濃度 低カルシウム血液透析と血液灌流を組み合わせることで.エンドセリン.アンジオテンシンII.副甲状腺ホルモン（PTH）などの高血圧物質の濃度を大幅に下げることができ.血圧を下げる効果が大きく.患者の降圧剤の使用量を減らすことができる。また.臨床で難治性高血圧の患者と出会う際には.不正確な測定.不規則な投薬.血圧に影響を与える薬剤の使用.二次性高血圧がないかなどを把握するとともに.その患者に対して.より適切な治療を行う必要がある 心理カウンセリングなどのバイオフィードバック療法を用いることで.血圧を理想的にコントロールすることができます。