様々な原因による刺激（寒さ.痛み.感染.外傷.低血圧など）が一定の閾値を超えると.身体のストレス反応が活性化し.視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の活性化.副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の放出.血中コルチゾール値の上昇をもたらします。 これは.身体が病気に適応し.抵抗し.内部環境の恒常性を維持し.臓器系の機能を正常に保つために不可欠なものです。 軽度の副腎皮質機能不全（A I）でも.ストレスを受けた宿主は急速に死に至ることがある。 しかし.相対的副腎機能不全（RA I）の発症率は重症患者で30％.重症感染症や感染性ショック患者ではさらに50～60％と報告されており.未治療のRA I患者では死亡率が著しく高くなることが分かっています。 山東大学中医薬学院附属病院救急医学科 邱湛軍 1. 生理的な条件下では.グルココルチコイドは循環機能を安定させる作用があります。 重症感染症や感染性ショックでは.グルココルチコイドが放出され.心筋細胞のNa K ATPase活性の誘導.アドレナリン受容体遺伝子の転写と発現の増加.誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）の活性阻害.一酸化窒素（NO）の過剰生成の抑制を行い.循環機能の回復と安定化を促進します。 同時に.グルココルチコイドは.体内で重要な「グルコース上昇」ホルモンでもあり.代謝基質が著しく欠乏したときに.血糖値を効果的に上昇させ.組織細胞への糖の輸送を増加させることによって.エネルギー供給を増加し.代謝の必要性を満たすことができる。 抗炎症作用と免疫抑制作用は.グルココルチコイドの基本的な特性である。 グルココルチコイドは.核内転写因子kB（NF-kB）に作用して.インターロイキン1β（IL-1β）.IL2.IL3.IL6.腫瘍壊死因子（TNF）γインターフェロン（IFN-γ）などの種々のサイトカインやブラジキニン.セロトニン.ヒスタミンなどの炎症性メディエーターの合成を抑制し.内皮リン脂質系の活性化によりアラキドン酸や血小板活性因子の生成を抑え.エンドトキシンによる顆粒球の化学走性と接着を減少させます。 また.エンドトキシンによる顆粒球の走化性や接着性を低下させ.IL-1受容体拮抗薬.TNF受容体融合タンパク質.IL-10などの特定の抗炎症メディエーターの活性をある程度増強することができます。 この抗炎症・免疫抑制効果は.初期の炎症細胞の一般的な活性化を制限し.炎症の「滝」のような連鎖反応をブロックし.身体の拡大したストレス反応における炎症メディエーターの「諸刃の剣」によるダメージを効果的に軽減し.身体をストレスに対してはるかに強くする。 HPA軸は.人間の内分泌系の中心軸の一つで.ホルモン.サイトカイン.神経伝達物質.神経調節物質など.身体の正常な機能に不可欠な数十種類の活性物質の合成と放出を担っています。 健常者の血中コルチゾール値は138.0〜662.4nmol/Lですが.重症感染症や感染性ショックなどの強いストレス因子の影響を受けると.身体が強く反応しHPA軸の機能状態が大きく変化し.副腎皮質ホルモンの代謝・利用が大きく損なわれてしまいます。 この炎症性メディエーターと血中コルチゾール濃度の「並行変化」と.標的臓器が利用可能なグルココルチコイドを十分に活用できないことを.「starvation in plenty」.すなわちRA Iと呼ぶ。RA Iは.重度の感染症と感染性ショックに対する体の代償反応である。 RA Iは.重症感染症や感染性ショックにおける不十分な補償の受動的な現れであり.A Iのメカニズム.その診断.治療的意義とは大きく異なる。 2.1 RA I生成のメカニズム：神経内分泌-免疫系ネットワークが形成する閉ループには複雑なフィードバック機構が存在し.その結果.RA Iは.神経内分泌-免疫系ネットワークが形成する閉ループの中に存在する。 刺激性のシグナルに反応して.体内ではIL 1-α, IL 1-β, IL-6, TNF-αなどの様々な炎症性メディエーターが産生され.一方ではHPA軸を活性化してACTHやグルココルチコイドの放出を促進し.他方ではHPA軸の機能に対して抑制的な作用を示します。 例えば.IL 6がゆっくり増加するとACTHの放出が遅くなる。TNF-αはCRHに対する下垂体の反応を阻害するだけでなく.ACTHとアンジオテンシンのグルココルチコイド合成への寄与も減少させる。 同時に.炎症性メディエーターがホルモン受容体の発現や機能に影響を与え.転写活性化タンパク質（TAP1）やNF?Bの過剰発現を誘導し.副腎皮質ホルモン受容体耐性（CRR）につながるという証拠が増えてきています。 IL-1.IL-2.IL-6.TNF はホルモン受容体の感受性を低下させ.IL-2 と IL-4 はホルモン受容体の親和性を大きく低下させることが研究で示されている。2 RA への診断アプローチ I：重症感染症や感染性ショックでは.炎症メディエーターと HPA 軸やホルモン受容体の間の複雑な相互作用により.体のストレス反応に応じた「正常」なホルモンレベルを判断することは臨床的に困難であ る。 “RAⅠ”の診断において.正確で実現可能な評価方法の模索は重要な課題となっています。 グルココルチコイドの細胞機能を効果的に評価することができないため.副腎皮質機能を判定する臨床検査としては.現在ACTH刺激試験が最も広く用いられている。 従来は.基礎血中コルチゾール濃度を記録した後にACTH250gを静脈内投与し.刺激後のピーク濃度が496 8 nmol L未満.またはベースラインからの増加が248 41 nmol L未満であればA Iの存在を診断することができた。 しかし.上記の検査基準をそのまま重症患者に適用すると.（1）ACTH刺激量が通常の人間の最大ストレスレベルの100倍以上である従来の検査では.対象者の過小診断率が著しく増加する可能性がある.という問題があると考えています。 そこで.ACTH刺激量を1〜2ugに減らすことが提案され.低用量（LD）-ACTH刺激試験と呼ばれ.臨床試験ではLD-ACTH刺激試験の方が前者より感度が良いことが示されている。 重症感染症や感染性ショックでは.宿主のストレス反応が非常に強く.496.18nmol/Lという閾値では病態の需給バランスが反映されないと言われています。 また.重症感染症や感染性ショックの重症患者におけるコルチゾール濃度の閾値を690.10nmol/Lとすることで.より有用な臨床作業の指針となる可能性が示唆されています。 (3) ACTH刺激後の血中グルココルチコイド濃度の上昇（Δmax）は.副腎皮質のACTHに対する反応能力とその予備機能を示すに過ぎない。 重症感染症や感染性ショックでは.CRRTによる肝代謝低下.血漿結合蛋白減少.グルココルチコイド代謝・利用障害によりΔ maxと生体ホルモン濃度の相関は無関係で.RA Iの存在を診断するには十分とはいえない。 最後に.ACTH刺激試験は副腎皮質の機能状態を反映するだけですが.HPA軸の機能が低下している重症感染症や感染性ショックの患者さんでは.試験自体に不足しているHPA軸の機能レベル全般をより重視します。 重症感染症や感染性ショックに対するグルココルチコイドの臨床応用は.患者の予後を改善する上で大きな意義がある。 重症感染症や感染性ショックにおける副腎皮質ステロイドの使用については.半世紀近くにわたり議論がなされてきた。 1950年代にはすでに.グルココルチコイドの使用が重症の全身性感染症患者の予後を改善することが報告されていた。 動物実験とSchumerらの初期の臨床所見に基づき.1970年代後半から1980年代前半にかけて.副腎皮質ホルモンの使用が「早期」（診断後24時間以内）.「短期」（24時間未満）.「高」用量（メチルプレドニゾン）で紹介されました。 感染性ショックの治療に「（メチルプレドニゾロン30mg/kgを4～6時間おきに）投与する。 しかし.その後の多施設共同前向き無作為化比較臨床試験では.この治療方針による重症感染症および感染性ショック患者の予後の改善は見られなかった。 1998年と1999年.BollaertとBriegelらは.それぞれの臨床試験において.生理的用量のグルココルチコイドの適用が血管作動薬依存性感染性ショック患者の血行動態を改善することを証明した。 2000年.Annaneらは従来のACTH刺激試験で感染性ショック患者の副腎皮質機能を評価し.RA Iという概念とその診断基準を提唱し.RA Iを是正するために外因性グルココルチコイドを使用し.それによって感染性ショック患者の予後を改善する別の理論基盤を提供することに成功した。2002年，299名の患者を対象とした大規模多施設共同臨床試験において，重症感染症および感染性ショックを有するRA I患者において，少量（ハイドロコルチゾン50 mgを6時間ごと＋フルドロコルチゾン50 ugを1日1回）と長期（7日間）のグルココルチゾン補充が28日間の死亡率および血管作動薬依存率を低下させたことが示され，この考えの妥当性を確認することができました． 重症感染症および感染性ショックの治療に関するエビデンスに基づくガイドラインは2003年に改訂され.グルココルチコイドの使用に関する以下の推奨が含まれている：十分な体液補強後も循環維持に血管作動薬に依存している確定感染性ショック患者には.ACTH刺激試験の前にデキサメタゾンを使用し.試験の結果次第ではホルモン補充療法を継続できる［ハイドロコルチゾンによるもの］。 検査結果に応じて.ホルモン補充療法（ヒドロコルチゾン200～300mg/日＋フルドロコルチゾン（または50ug/日））を7日間継続するか.ホルモン剤の投与を中止することがあります。 ACTH刺激試験が実施できない場合は.患者さんの臨床状態に応じて上記のホルモン補充療法を行い.状態が改善したら適宜減量することが推奨されます。 感染性ショック以外の患者への使用は推奨されないが.AⅠの患者や長期ホルモン療法歴のある患者には.使用歴に基づいた治療が可能である。 重症感染症や感染性ショックの重症患者において，RA Iを生理的量のグルココルチコイドで補充することは，理論的根拠も高く，治療効果も良好であるが，臨床的には以下のような問題がある。 1) 受益者層：従来のACTH刺激試験によるRA Iの診断基準を定める試みは，ホルモン研究において重要な指針である． しかし.被験者の特異性から.単純に適用した場合の問題点は.さらに臨床試験を重ねて「パッチ」を見つけることで改善する必要があります。 治療プロトコール：「少量投与」「長期投与」はグルココルチコイド補充療法の原則を定性的に記述したものであり.ホルモン療法の「最適型」「最適量」を決定する大規模臨床試験が必要である。 (ii) グルココルチコイド補充療法の基本は.ホルモン療法の「最適型」「最適量」「最適期間」を決定する大規模臨床試験に基づく治療レジメンの定量化と特定化である。 (評価指標：これまでの臨床試験では.ホルモン補充療法の効果をレトロスペクティブにしか評価することができませんでした。 重症感染症や感染性ショックの患者は重篤な状態にあり.治療中の滴定ガイダンスを提供するために.相関性が高く.臨床的に利用しやすいパラメータが必要である。 そのためには.血流力学や酸素代謝の分野から幅広い理論を組み合わせることが最適です。 身体のストレス反応や外的刺激に対する抵抗力の本質的な要素として.正常なHPA軸機能とグルココルチコイド代謝の重要性は見過ごすことができない。 これらのプロセスにおける神経内分泌免疫系のメカニズムと代償戦略をより深く理解し.臨床に応用することは.クリティカルケア医学の様々な研究分野の急速な発展に確実に寄与するものと思われる。 上記論文はNa Cui（総説）.Dawei Liu（査読者）｝★初期の研究や関連するメタアナリシスで感染性ショックに対する低用量グルココルチコイドの有効性が確認されたが.その後期待された［6］CORTICUS試験は期待通りの結果を得ることはできなかった。 CORTICUS試験は.ヨーロッパ9カ国の52の医療機関で実施され.当初は感染性ショック患者499名のみを登録する予定でした。 その結果，ヒドロコルチゾン（50 mgを6時間ごとに5日間投与し，その後6日間かけて漸減して中止）を11日間投与したところ，グルココルチコイド群ではショック回復までの時間が有意に短縮したが，ヒドロコルチゾンではACTH刺激に対する反応にかかわらず感染性ショックによる死亡率は減少しなかった（Hydrocortisone群：39.2％，プラセボ対照群：39.2%）． 対プラセボ対照群36.1％，ACTH刺激に反応した感染性ショック患者：ヒドロコルチゾン群28.8％対対照群28.7％，P = 0.51) とショックからの回復率（ヒドロコルチゾン群80.5％対対照群74.6％，P = 0.14); さらにグルココルチゾン治療により二次 [6] 感染，新しい全身感染および感染性ショックの発生率を上昇させた． の発生を抑制します。 この研究の失敗は.現代のグルココルチコイド療法に大きな打撃を与え.CORTICUS研究の発表後.2008年の重症敗血症と感染性ショックの管理に関するガイドラインは大幅に改訂され.十分な輸液蘇生と血管内圧の上昇にもかかわらず低血圧が続く感染性ショック患者にのみ低用量のグルココルチコイドを静脈内投与すること（2C）と.感染性ショック患者の一般治療としてグルココルチコイドは推奨しないこと [7] が提言されています。 7] 感染性ショック患者に対する一般的な補助療法 . (Ji Xianfei, Li Chunsheng） ★感染性ショックに対するグルココルチコイドのメカニズム グルココルチコイドは，感染性ショック時にカテコールアミンの生合成を促進し，血管透過性を改善し，バソプレシン，アンジオテンシンIIおよびエンドセリンの血管収縮作用を高め，カテコールアミンに対する循環系を敏感にします [18] ． さらに.コルチゾールは炎症性メディエーター（TNF.IL?1.IL?6.IL?8.IL?12.γ?インターフェロンなど）に対して明確な抑制効果を有する[19] [20]。Bucheleらは.少量のヒドロコルチゾンが感染性ショック患者の微小循環を改善することを見いだした。 [22] Johannesらは.感染性ショックラットの低用量デキサメタゾン（0.1mg/kg）が腎酸素供給量の増加.酸素消費量の改善.平均動脈圧および腎血流量の増加.一酸化窒素合成酵素の阻害.エンドトキシンによる腎不全を回復させたと報告し.感染性ショックによる急性腎不全の予防に低用量デキサメタゾンが用いられる可能性が示唆されました。 感染性ショックによる腎不全 さらに.少量のグルココルチコイドは.感染性ショック患者において.自然免疫を抑制するのではなく.むしろ増加させることが判明している[23]。 感染性ショックにおける低用量副腎皮質ステロイドの使用については.議論の余地がある。 低用量グルココルチコステロイドの幅広い抗炎症.免疫調節.カテコールアミンに対する血管感作の特性は.感染性ショックの補助的治療に場所を与えるはずだと考えています。 このことから.ホルモン補充療法が予後に与える影響について.より深い基礎研究および臨床研究が必要であると考えられます。 少量の副腎皮質ステロイドが感染性ショック（または重症感染性ショック）患者の生存率を改善するかどうか.副腎皮質ステロイドの開始時期.最適量.期間.突然中止するか漸減させるかどうかなど.より大規模な臨床試験が必要である。 これらはすべて.今後検討しなければならないテーマです。 (Xianfei Ji, Chunsheng Li)