感染性胃腸炎は.一般的な急性疾患であり.その性質上.自己限定的ではあるが.免疫不全の患者ではより衰弱し.生命を脅かすことさえある。
米国では.ノロウイルスは.救急現場で成人の急性胃腸炎を引き起こす病原性微生物として単独で最も一般的であり.乳幼児の重度の下痢を引き起こすウイルスとして（ロタウイルスに次いで）2番目に一般的です。
発展途上国では.ノロウイルスが5歳未満の子どもの20万人以上の死亡の原因になっていると評価されています。 ロタウイルスがワクチン接種によって抑制されれば.ノロウイルスは世界のすべての年齢層で下痢の主因となることが予測されます。
報告される症例数の増加に伴い.ノロウイルスは免疫不全者における慢性胃腸炎の重要な原因であると認識されるようになってきています。 ノロウイルスによる胃腸炎を免疫不全者と免疫不全者で比較した結果.ウイルスを体内から十分に排出できない患者は.重篤な臨床的転帰をとる危険性があることが明らかになりました。
本総説は.免疫不全患者におけるノロウイルス性胃腸炎の予防と制御に役立つことを目的としたノロウイルス研究の最近の進歩についてまとめたものである。
ノロウイルスの分類と構造
ノロウイルスは.セポウイルス科に属する一本鎖RNAのエンベロープを持たない小さなウイルス群で.GIからGVIという6つの主要な遺伝子分類があります。
とGIIは.ヒト病原性ノロウイルスの大部分を含み.さらに30種類の遺伝子型に分類される。 GII.4という単一の遺伝子型は.1990年代半ば以降.ほとんどのノロウイルスのアウトブレイクを引き起こしており.その後.効果的な分子診断サーベイランス技術が導入されています。
ノロウイルスのゲノムには.7つの非構造遺伝子と2つの構造タンパク質がコードされている（図1）。 ほとんどのRT-PCR分子診断技術は.ゲノム中の高度に保存されたRNAポリメラーゼ配列を増幅ターゲットとしている。
VP1は.自己組織化してウイルス様粒子（VLP）を形成する主要な構造タンパク質であり.したがってワクチン標的として有望視されている。VP2は.より小さな構造タンパク質である。 ノロウイルスは.VP1の著名なP2構造ドメインを利用して.ヒト組織血液型抗原（HBGA）のグリコシル基と結合することができ.この機構が消化管上皮細胞へのウイルスの侵入経路であると考えられている（図1）。
HBGAs対立遺伝子の変異が.ヒトのノロウイルス感受性の原因である可能性がある。 ノロウイルスの株はそれぞれHBGAと結合する能力を持っており.特定の遺伝的背景によってウイルス感染に対する抵抗力が決まります。 例えば.このような糖鎖を分泌しない人（腸管上皮の表面にこのような糖鎖を発現しない人）は.ノロウイルス（一種の
GI.1系統）。
免疫不全者におけるノロウイルスについて
があります。
先天性免疫不全症患者，免疫抑制療法中の臓器移植患者，がん化学療法患者，HIV感染者などの免疫不全患者においては，ノロウイルス感染による疾病が長期に持続することが報告されている．
免疫不全者は.家族.医療従事者.汚染された水や食品.環境（院内感染源を含む）との接触を通じ.様々な方法でノロウイルスに曝露されます。 病院や地域の環境におけるノロウイルス性胃腸炎の全体的な発生率は不明である。
免疫抑制療法がノロウイルス感染の危険因子であることを示す研究が増えてきています。 同種造血幹細胞移植を受けた患者さんの18％が.この報告を受けています
(造血幹細胞移植）患者のノロウイルス感染症は1年以上持続し.その多くは移植片対宿主病（GVHD）の疑いによる集中免疫抑制療法後に発生しました。 腎移植患者を対象とした2年間の調査では.17％の患者が断続的な下痢を伴う慢性ノロウイルス感染症を発症していたことが明らかになっています。
ノロウイルスは劣悪な環境条件に対して高い耐性を有しています。 免疫力のない成人では.ノロウイルス性胃腸炎の臨床的特徴は急性（24〜48時間）で自己限定的である。
しかし.免疫不全者では慢性化し.数週間から数年間持続することがあります（表2）。 一般人では.ノロウイルス感染症は冬に流行する性格が強く.冬期嘔吐症や胃腸風邪などの病名が一般的である。 一方.小児がん患者や造血幹細胞移植を受けた患者においては.年間を通じて発症率が一定しています。
ノロウイルスは.慢性感染者から免疫力のない人への感染の有無は不明であり.前者はノロウイルス変種の感染源と考えられています。 サーベイランス調査によると.ノロウイルスの院内感染のほとんどは市中感染によるものであり.免疫不全患者を引き金としたノロウイルスの院内感染はそれほど多くないことが示唆されています。
免疫抑制療法を受けていて嘔吐や下痢の症状がある患者はウイルス量が多い場合がありますが.無症状の患者はウイルス量が少ないことから.ほとんどの症例は症状のある患者から感染し.症状がなくなった後も患者の糞便中に高いレベルのウイルスが残存している可能性があります。
ノロウイルス性胃腸炎の診断について
ノロウイルス性胃腸炎は.臨床的特徴だけでは診断が困難です。 下痢は移植患者によく見られる合併症です。同種造血幹細胞移植患者の80％が.条件付け療法.GVHD.投薬または感染性物質の結果として胃腸炎を発症しています。
急性ノロウイルス感染症の症状には.下痢.発熱.投射性嘔吐があり.下痢や吐き気（嘔吐はない）といったGVHDの一般的な合併症とは異なる特徴を持っています。 仮診断は可能であるが.移植片拒絶反応やGVHDなどの臨床的合併症から感染性下痢症を識別するためには.信頼できる診断プロトコールが必要である。
前者の疾患では.コントロールのために直接的な逆臨床経路が必要となる（例えば.感染性下痢症では免疫抑制療法を減らし.移植片拒絶反応やGVHDでは療法を増やすなど）。 ノロウイルスは糞便中に排泄され.糞便検体からノロウイルス特異的抗原およびRNAが検出される。
リアルタイム蛍光定量RT-PCR法は.ノロウイルス胃腸炎の検査として一般的に使用されていますが.他にも有効な手段が多数存在します。 ノロウイルス感染症では.エンテロサイトメガロウイルス感染症やGVHDの患者にはあまり見られない著しい小腸壁浮腫が生じるため.CT技術がノロウイルス感染症やGVHDの特定に役立つと報告されている。
腸管移植患者におけるノロウイルス感染症の迅速かつ正確な診断には.臨床検査が重要である。 これは.ノロウイルス感染症の病理学的特徴が.慢性炎症性変化.アポトーシス.絨毛の鈍化など.移植片拒絶反応と類似しているためである。
消化管におけるGVHDや一般的な造血幹細胞移植の合併症の診断も.ノロウイルス感染と間違えやすい病理組織学的所見に依存しています。後者は.多くのアポトーシス小胞を呈するからです。
NEJM誌レビュー：免疫不全患者におけるノロウイルス性胃腸炎の管理
2015-01-23 10:42 Source：NEJM Author：shumufeng
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編集部注：2012年冬の初めから.ノロウイルスが欧米や日本で大流行し.数百万人が感染し.多くの死者を出しています。 これを受けて.ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（NEJM）がノロウイルスの治療に関するレビューを行ったので.臨床医の参考のために以下にその記事をまとめておく。
感染性胃腸炎は一般的な急性疾患であり.自己完結型ではありますが.免疫不全の患者さんでは衰弱し.生命を脅かすことさえあり得ます。 ノロウイルスは.免疫力のない人やうつ病の人がかかる胃腸炎の主な原因物質です（表1）。
表1 胃腸炎における感染源
米国では.ノロウイルスは.緊急時に成人の急性胃腸炎を引き起こす最も一般的な病原体であり.乳幼児の重度の下痢を引き起こすウイルスとして（ロタウイルスに次いで）2番目に多いものです。
発展途上国では.ノロウイルスが5歳未満の子どもの20万人以上の死亡の原因になっていると評価されています。 ロタウイルスがワクチン接種によって抑制されれば.ノロウイルスは世界のすべての年齢層で下痢の主因となることが予測されています。
報告される症例数の増加に伴い.ノロウイルスは免疫不全者における慢性胃腸炎の重要な原因であると認識されるようになってきています。 免疫不全者と免疫不全者におけるノロウイルスによる胃腸炎の特徴を比較すると.ウイルスを体外に十分に排出できない患者は.重篤な臨床的転帰をとる危険性があることが明らかになった（表2）。
表2
免疫不全者および免疫低下者におけるノロウイルス性胃腸炎の特徴
本総説は.免疫不全患者におけるノロウイルス性胃腸炎の予防と制御に資することを目的に.近年のノロウイルス研究の進展をまとめたものである。
ノロウイルスの分類と構造
ノロウイルスは.セポウイルス科に属する一本鎖RNAのエンベロープを持たない小さなウイルス群で.GIからGVIという6つの主要な遺伝子分類があります。
とGIIは.ヒト病原性ノロウイルスの大部分を含み.さらに30種類の遺伝子型に分類される。 GII.4という単一の遺伝子型は.1990年代半ば以降.ほとんどのノロウイルスのアウトブレイクを引き起こしており.その後.効果的な分子診断サーベイランス技術が導入されています。
ノロウイルスのゲノムには.7つの非構造遺伝子と2つの構造タンパク質がコードされている（図1）。 ほとんどのRT-PCR分子診断技術は.ゲノム中の高度に保存されたRNAポリメラーゼ配列を増幅ターゲットとしている。
VP1は.自己組織化してウイルス様粒子（VLP）を形成する主要な構造タンパク質であり.したがってワクチン標的として有望視されている。VP2は.より小さな構造タンパク質である。 ノロウイルスは.VP1の著名なP2構造ドメインを利用して.ヒト組織血液型抗原（HBGA）のグリコシル基と結合することができ.この機構が消化管上皮細胞へのウイルスの侵入経路であると考えられている（図1）。
HBGAs対立遺伝子の変異が.ヒトのノロウイルス感受性の原因である可能性がある。 ノロウイルスの株はそれぞれHBGAと結合する能力を持っており.特定の遺伝的背景によってウイルス感染に対する抵抗力が決まります。 例えば.このような糖鎖を分泌しない人（腸管上皮の表面にこのような糖鎖を発現しない人）は.ノロウイルス（一種の
GI.1株）が耐性である。
図1 ノロウイルスキャプシドの染色体構成と原子構造
免疫不全者におけるノロウイルスについて
があります。
先天性免疫不全症患者.免疫抑制療法中の臓器移植患者.がん化学療法患者.HIV感染者などの免疫不全患者においては.ノロウイルス感染による疾病が長期に持続することが報告されています。
免疫不全者は.家族.医療従事者.汚染された水や食品.環境（院内感染源を含む）との接触を通じ.様々な方法でノロウイルスに曝露されます。 病院や地域の環境におけるノロウイルス性胃腸炎の全体的な発生率は不明である。
免疫抑制療法がノロウイルス感染の危険因子であることを示す研究が増えてきています。 同種造血幹細胞移植を受けた患者さんの18％が.この報告を受けています
(造血幹細胞移植）患者のノロウイルス感染症は1年以上持続し.その多くは移植片対宿主病（GVHD）の疑いによる集中免疫抑制療法後に発生しました。 腎移植患者を対象とした2年間の調査では.17％の患者が断続的な下痢を伴う慢性ノロウイルス感染症を発症していたことが明らかになっています。
ノロウイルスは劣悪な環境条件に対して高い耐性を有しています。 免疫力のない成人では.ノロウイルス性胃腸炎の臨床的特徴は急性（24〜48時間）で自己限定的である。
しかし.免疫不全者では慢性化し.数週間から数年間持続することがあります（表2）。 一般人では.ノロウイルス感染症は冬に流行する性格が強く.冬期嘔吐症や胃腸風邪などの病名が一般的である。 一方.小児がん患者や造血幹細胞移植を受けた患者においては.年間を通じて発症率が一定しています。
ノロウイルスは.慢性感染者から免疫力のない人への感染の有無は不明であり.前者はノロウイルス変種の感染源と考えられています。 サーベイランス調査によると.ノロウイルスの院内感染のほとんどは市中感染によるものであり.免疫不全患者を引き金としたノロウイルスの院内感染はそれほど多くないことが示唆されています。
免疫抑制療法を受けていて嘔吐や下痢の症状がある患者はウイルス量が多い場合がありますが.無症状の患者はウイルス量が少ないことから.ほとんどの症例は症状のある患者から感染し.症状がなくなった後も患者の糞便中に高いレベルのウイルスが残存している可能性があります。
ノロウイルス性胃腸炎の診断について
ノロウイルス性胃腸炎は.臨床的特徴だけでは診断が困難です。 下痢は移植患者によく見られる合併症です。同種造血幹細胞移植患者の80％が.条件付け療法.GVHD.投薬または感染性物質の結果として胃腸炎を発症しています。
急性ノロウイルス感染症の症状には.下痢.発熱.投射性嘔吐があり.下痢や吐き気（嘔吐はない）といったGVHDの一般的な合併症とは異なる特徴を持っています。 仮診断は可能であるが.移植片拒絶反応やGVHDなどの臨床的合併症から感染性下痢症を識別するためには.信頼できる診断プロトコールが必要である。
前者の疾患では.コントロールのために直接的な逆臨床経路が必要となる（例えば.感染性下痢症では免疫抑制療法を減らし.移植片拒絶反応やGVHDでは療法を増やすなど）。 ノロウイルスは糞便中に排泄され.糞便検体からノロウイルス特異的抗原およびRNAが検出される。
リアルタイム蛍光定量RT-PCR法は.ノロウイルス胃腸炎の検査として一般的に使用されていますが.他にも有効な手段が多数存在します。 ノロウイルス感染症では.エンテロサイトメガロウイルス感染症やGVHDの患者にはあまり見られない著しい小腸壁浮腫が生じるため.CT技術がノロウイルス感染症やGVHDの特定に役立つと報告されている。
腸管移植患者におけるノロウイルス感染症の迅速かつ正確な診断には.臨床検査が重要である。 これは.ノロウイルス感染症の病理学的特徴が.慢性炎症性変化.アポトーシス.絨毛の鈍化など.移植片拒絶反応と類似しているためである。
消化管におけるGVHDや一般的な造血幹細胞移植の合併症の診断も.ノロウイルス感染と間違えやすい病理組織学的所見に依存しています。後者は.多くのアポトーシス小胞を呈するからです。
図2
免疫不全者および免疫低下宿主におけるノロウイルス亜種の分布
免疫不全者におけるノロウイルスの多様性と進化
地域社会で一般的に見られるノロウイルスの遺伝子型は多様性を示していますが.GII.4が最も多く.免疫不全の患者によく見られます。 免疫不全患者における症状.重症度.慢性期への進行と相関する菌株の違いは報告されていない。
研究者らは.多くの慢性ノロウイルス感染患者を対象に.ウイルスゲノムの経時的な進化と多様性を詳細に研究してきた。 感染者から採取した糞便中のウイルス変異体を解析した結果.感染急性期に治癒した免疫不全者では単一の変異体のみが優勢であったが.ノロウイルス感染慢性期に免疫不全者では複数のウイルスコミュニティが存在していた（図2）。
このことは.免疫不全の慢性感染者が複数のノロウイルス共同体を宿主にコロニー形成させることを示唆しているが.これらの変種が地域常在菌になるという疫学的根拠は今のところ得られていない。
ノロウイルスの長期感染により.ウイルスの亜種が増加しているが.HBGAリガンドと相互作用するアミノ酸残基は.高度に保存されている。 この発見は.ウイルスが腸管上皮に介在することの重要性を裏付けるものである。
慢性感染した免疫不全者におけるノロウイルスの排出は.遺伝子の変化によるウイルスのアミノ酸変化の蓄積を研究する貴重な機会を提供するものである。 慢性感染者におけるノロウイルスの進化は比較的早い（毎年3.3％のアミノ酸が入れ替わる）。
GII.4 31年後の地域社会におけるノロウイルス
31年間の地域伝染病の後.そのタンパク質の被膜のアミノ酸は累積10％しか置き換わっていないのです。 この置換率を正確に計算することは.慢性感染者が常に同じウイルス株に感染しているのか.それとも新しいウイルス株に再感染しているのかを判断するために必要であり.また.同じ環境下で免疫不全の患者におけるノロウイルスの感染経路を追跡するために使用することも可能である。
遺伝子の変異率（アミノ酸置換率）から.検査対象の株が既知の株なのか.新しい株なのかを判断することができるため。 したがって.この「タイムロック」された経路は.免疫不全患者における院内感染の役割の解明や治療効果の評価に役立つと思われます。
免疫不全患者におけるノロウイルス感染症の予防と治療について
ノロウイルス感染症の予防や治療に有効なワクチンや特異的な抗ウイルス剤はありませんが.ワクチンの研究は大きく進展しています。 ノロウイルスのワクチンは.ヒトとオランウータンで利用可能であり.これらの研究結果は.免疫反応の保護性と持続性を明らかにするために利用されています。
ノロウイルスの除去には.T細胞とB細胞の両方の応答が必要であることが報告されている。 マウスモデルにおいて.CD4+は
とCD8+細胞は.マウスの腸管ノロウイルスのクリアランスに必須である。 慢性感染者におけるノロウイルスのクリアランスは.T細胞の数に関連している。 ある研究では.CD4+細胞の数が増加すると.患者さんの症状が改善することが示されました。
現在.ノロウイルス胃腸炎に対する支持療法は.脱水の予防と回復に主眼が置かれています。 また.移植患者におけるノロウイルス慢性感染症では.感染の長期化に伴い.免疫抑制剤の治療レジメンを調整する必要があります。
ノロウイルス性胃腸炎に対する受動的抗体療法の有効性については.個々の症例研究で評価されているが.研究エビデンスの多くは非対照である。 母乳や免疫グロブリンによる経口治療の研究結果は複雑であり.異なるノロウイルス特異的抗体による治療の質的・量的な違いを反映していると思われる。
免疫グロブリンも母乳も（胃の酸性環境とは対照的に）十二指腸でうまく吸収されるため.移植患者の長期にわたるノロウイルス感染症を治療することができるのです。 しかし.この臨床ルートでは.グロブリン欠乏症の患者のノロウイルスを根絶することはできない。
また.リバビリンなど一般的に使用されている抗ウイルス剤も.慢性感染者のノロウイルス駆除に使用することが可能です。 造血幹細胞移植の1例では，重症ノロウイルス性胃腸炎の症状が治療1日後に有意に軽快したが，この症例の正確なウイルス量は報告されておらず，ウイルス排出は治療後1カ月間継続した． したがって.免疫不全患者における本剤の効果については.さらなる研究が必要である。
また.免疫抑制剤の種類によっては.抗ウイルス作用もあるため.ノロウイルスのクリアランスに影響を与える可能性があります。 異なる免疫抑制剤を投与された患者におけるノロウイルス性胃腸炎の発生率を確認するために.さらなる研究が必要である。
結論
ノロウイルス感染による免疫不全患者のQOLや予後の大幅な低下を考慮し.ノロウイルス感染リスクを低減するための適切な対策を講じる必要があります。
何よりもまず.個人の衛生習慣を良好に保ち.頻繁に手洗いを行うことが.ノロウイルスの感染対策として最もシンプルで効果的な方法です。 免疫不全児の環境サーベイランスでは.病院の表面の80％が最大21種類のノロウイルスに汚染されていることが判明しました。 そのため.衛生習慣の改善が決め手となります。
次に.免疫不全者は急性胃腸炎患者との接触を避け.腸内病原菌の感染予防のためのガイドラインに従うことです。
第三に.患者さんは食品を媒介とする病気の感染リスクを避けるために.安全な食品のみを摂取する必要があります。 ノロウイルス慢性感染者を隔離することには抵抗がありますが.これらの患者の糞便に含まれるノロウイルスは.やはり無視できない感染源です。
最後に.原因不明の急性および慢性胃腸炎を呈する免疫不全者の管理には.ノロウイルスのスクリーニングを含める必要があります。 診断技術の拡大と現在進行中の研究により.この集団におけるノロウイルス負荷と感染の正確な疫学的プロファイルが明らかになり.臨床治療の選択肢を改善するのに役立つと考えられます。