現在.真性赤血球増加症（PV）.本態性血小板血症（ET）.原発性骨髄線維症（PMF）の三徴候は.フィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性新生物（MPN）として知られている。 10年前にJAK2V617F遺伝子変異が発見されたことは.MPNの分子診断における画期的な出来事であり.MPNの遺伝学および生物学における基礎研究.疾患の再分類.ならびに新規治療薬の開発および臨床応用を促進した。 I. JAK2 V617F遺伝子変異 研究の結果.この遺伝子変異はPV患者の95％.ETおよびPMF患者の50〜60％に存在することが確認された。急性骨髄性白血病（AML）やMDSなどの他の骨髄性腫瘍にも低頻度の変異が存在する可能性があり.特に血小板増多を伴う環状鉄顆粒球性貧血（RARS-T）ではその頻度が高い。 この分子マーカーは.WHO分類におけるPV.ET.PMFの重要な診断根拠となっている。 WHOの診断基準を満たさない症例では.JAK2 V617F変異の存在は.MPNの潜在的リスク.あるいはMPNの不活性不顕性型を示唆する。JAK2 V617F変異には.純粋型とヘテロ接合型の2つのタイプがあることが判明した。 JAK2 V617F対立遺伝子負荷は.MPNの異なる表現型と異なる関連性を示し.予後に重要な意味を持つ：JAK2V617F変異負荷が高いPV患者は.骨髄線維症および血栓症を発症しやすく.白血球数およびヘモグロビン値が増加し.血小板数が減少し.脾腫が増加する；ET患者では.JAK2V617Fのレベルは白血球数と正の相関を示し.血小板数と負の相関を示す。 第二に.JAK2エクソン12変異JAK2V617F遺伝子変異はPV症例の約97％に認められる。 JAK2エクソン12遺伝子変異は.顕著な赤血球過形成とエリスロポエチン（EPO）レベルの低下を認め.巨核球や顆粒球の過形成を認めない少数の変異陰性症例でさらに検査されるべきである。 研究によると.JAK2エクソン12変異は.遺伝子の置換.欠失.挿入.重複の可能性がある。 臨床的には.JAK2エクソン12変異を有する患者は若く.患者の約40％は50歳未満であり.純粋な赤血球系過形成（ヘモグロビン値および血球量が高い）を示す傾向があるが.ごく一部の患者では三系統過形成を示す。 JAK2エクソン12変異は低レベルで発現する傾向があるため.適切で感度の高いアッセイ法を選択することが特に重要である。 MPLエクソン10変異 JAK2V617F変異の発見から1年後.骨髄増殖性白血病ウイルスがん遺伝子（MPL）変異が.変異陰性であったETおよびPMF患者において発見されたが.PV患者においては発見されなかった。 コドンW515の後天的変異は.下流のJAK-STAT経路のサイトカイン活性化を通してトロンボポエチン受容体を構成的に活性化する。 最も一般的な2つの変異はW515LとW515Kで.JAK2 V617F陰性MPN患者の15％に認められ.そのうちET患者の5％.PMF患者の10％以上にこの変異が認められる。 さらに.MPLの変異はJAK2 V617Fの変異と関連して生じることがある。 MPLエクソン10変異はしばしば膜貫通領域のアミノ酸515付近に集積する。 再現性のある疾患の原因となる変異には.典型的にはW515LおよびW515K変異.ならびにまれなW515A.W515RおよびW515S変異が含まれる。MPLエクソン10変異を有する患者の臨床表現型は.しばしばヘモグロビン値が比較的低いものである。 JAK2V617F変異陽性のET患者と比較して.MPL変異を有するET患者は.血小板数が多く.巨核球症が顕著であり.血清EPO値が高い。W515K変異は.W515L変異を有する患者よりも対立遺伝子変異負荷が高く.この2つの変異のメカニズムが異なる可能性が示唆される。 JAK2およびCALR変異のないETまたはPMFが疑われる患者には.MPL変異のスクリーニングが強く推奨される。 IV.CALRエクソン9変異 CALR遺伝子は.小胞体に関連するカルシウム結合分子シャペロンであるカルレティキュリンをコードしている。 MPNに関連するCALR遺伝子変異は.エクソン9の挿入.欠失.またはその両方であり.通常ヘテロ接合性の変異である。 CALR遺伝子変異は.JAK2およびMPL遺伝子変異陰性のETおよびMPF患者の60％～80％に認められ.MDS-RARS-T患者では時折認められ.PV患者ではまれであり.JAK2V617FまたはBCR-ABL遺伝子変異と同時に認められることはまれである。 ETおよびPMFのレトロスペクティブ解析によると.CALR遺伝子変異を有する患者は.JAK2遺伝子変異.MPL遺伝子変異またはトリプルネガティブの患者よりも.血小板数が多く.ヘモグロビン値が低く.全生存期間が長いことが判明した。 JAK2陰性患者と比較して.CALR変異を有するET患者は.血栓性イベントおよび心血管イベントが少なく.骨髄線維症の発生率が高く.CALR陽性のPMF患者は.赤血球輸血依存症の発生率が低く.生存率が高かった。 モニタリングの指針になるかもしれない。