腫瘍の遺伝子変異が多ければ多いほど.新しい免疫療法はより効果的となる。 ヒトの大腸がん細胞の臨床試験で使用された新しい免疫系活性化抗がん剤は.一見不治の病と思われたメラノーマや肺がん患者の多くを蘇らせたが.これらの薬剤は大腸がんには効果がないようだ。 しかし.1人の例外として.2007年にこの薬を投与した後に転移性大腸がん腫瘍が消失した男性患者が.研究者の興味をそそったのです。 研究者たちは.この患者の回復が.腫瘍に多数の変異が存在することと関連しているのではないかと考えた。 そしてこのたび.一般に新薬が効きにくいある種の腫瘍であっても.たまたま多数の変異があれば.そのような薬剤で治療できることが.小規模な臨床試験で明らかになった。このような腫瘍の患者の3〜4パーセントは.新薬の恩恵を受けることができるという。 この実験で試された薬剤は.免疫系のT細胞の表面にあるPD-1受容体をブロックする抗体である。 腫瘍細胞はPD-1レセプターを活性化することでT細胞の攻撃から逃れることができます。 しかし.PD-1阻害剤がこの免疫システムの「チェックポイント」をブロックすると.T細胞は腫瘍細胞を認識して攻撃することができるようになります。 この治療法をはじめ.免疫系を利用した新しいがん治療法は.一部の進行がんの患者さんにおいて.腫瘍を長期間抑えることができるため有望視されています。 メラノーマと肺がんはPD-1阻害剤に最もよく反応しますが.この2つのがんは他のがんと比べて変異が多いことが推測されます。 これらの変異の中には.遺伝子を変化させて.免疫系が異物として認識できる異常なタンパク質（抗原）をコード化するものがあります。 変異が多ければ多いほど.PD-1阻害剤によって放出されるT細胞の攻撃的な行動を刺激する.そうした腫瘍抗原が存在することになる。 米国ジョンズ・ホプキンス大学? ホプキンスの研究者は.PD-1阻害剤に反応した最初の男性結腸がん患者の腫瘍組織を調べたところ.その腫瘍組織に「ミスマッチ修復」の遺伝子に変異があることを手がかりに発見した。この遺伝子は.細胞の遺伝子が複製する際にDNA塩基のエラーを修復する機能を持つタンパク質をコードしている。 これらの遺伝子が正しく発現していなければ.タンパク質に置き換わっていたはずです。 これらの遺伝子が適切に発現していないと.がんを引き起こす変異が現れ.最終的に大腸がんに至る可能性がある。腫瘍内には.平均的な組織の10倍から100倍の.少なくとも1,000個の変異が存在することになる。 ホプキンス大学の研究チームは.腫瘍内にミスマッチ修復遺伝子に変異がある他の様々な癌の患者もPD-1阻害剤に反応するかどうかを知りたいと考えました。 この考えを探るため.ホプキンスの腫瘍学者Dung Le氏.Luis Diaz氏らは.他の治療法が無効となった進行癌の患者から採取した腫瘍サンプルを探しました。 研究者らは.ミスマッチ修復遺伝子変異の有無により.48人の患者を2つのグループに分けた。 PD-1阻害剤であるペムブロリズマブ（キイトルーダ）を2週間間隔で全患者に投与した。 結果は.2つのグループで大きく異なっていた。 ミスマッチ修復変異を持つ人はより反応しやすく.13人の結腸がん患者のうち.8人は腫瘍組織が縮小し.4人は安定したまま.1人だけ病勢が悪化した。 一方.ミスマッチ修復変異を持たない25名の結腸がん患者さんでは.薬剤が奏効した人はいませんでした。 効果があった患者の中には1年以上生存した人もいたが.効果がなかった患者の平均余命は7.6カ月であった。 ミスマッチ修復変異を含む他の種類の腫瘍（膵臓がん.前立腺がん.子宮がんを含む）を持つ10人の患者のうち.7人の患者は改善または安定したが.残りの3人の患者は進行していた。 この研究はNew England Journal of Medicine誌に掲載され.Leは最近開催された米国臨床腫瘍学会の年次総会で最新の結果を発表しました。 Diaz氏によると.この結果は.ミスマッチ修復遺伝子の欠損を持つがん患者が.全がん患者（PD-1阻害薬有効集団）の3～4％を占めることを示しています。 “これは小さな割合であり.全てのがんに対して適切なものではありません。” しかし.それでも米国内の進行がん患者3万～4万人の命を1年延ばせる可能性があるという。 また.この研究は.ミスマッチ修復遺伝子に問題があるにせよ.そうでないにせよ.腫瘍の遺伝子変異が多いほど.PD-1阻害剤または同様の薬剤がその腫瘍に対して有効である可能性が高くなるという別の主張も支持していると.メモリアルスローン・ケタリングがんセンター( と.メモリアル・スローン・ケタリング癌センターの癌免疫療法研究者であるJedd Wolchokは言う。 彼のチームは最近.新しい腫瘍抗原をコードする変異が多いほど.メラノーマや肺癌の患者が免疫『チェックポイント』阻害剤に反応する可能性が高くなることを報告した。 ホプキンス大学の研究により.「我々のこれまでの知見が重要であるという確信が得られました」と彼は言う。 放射線療法や化学療法は腫瘍に新たな変異を引き起こす可能性があるため.腫瘍の変異が少ないがん患者は.放射線療法や化学療法を先に受けた方がPD-1阻害剤によく反応するということである。 PD-1阻害剤の臨床試験でこの方法を試した患者もいるが.この問題を研究するために特別に臨床試験をデザインした研究者はまだおらず.「そのため.結論を出すのは難しい」とDiaz氏は述べた。