腫瘍脱出とは.腫瘍細胞が様々なメカニズムで体内の免疫システムによる認識や攻撃を回避し.体内で生存・増殖する現象のことです。 体内の免疫系には免疫監視機能があり.悪性細胞が体内に出現すると.免疫機構によってこの「非自己」細胞を認識し.特異的に除去することで腫瘍の発生に対抗することができます。 しかし.ある状況下では.悪性細胞はさまざまなメカニズムで体の免疫監視機能を回避し.体内で急速に増殖して腫瘍を形成することがあります。 つまり.一方では.体は自然免疫や獲得免疫によって腫瘍の発生に抵抗することができますが.他方では.腫瘍細胞はさまざまなメカニズムによって体の免疫の認識や攻撃を回避することができます。 腫瘍の発生と退縮は.この2つの側面の総合的な効果に依存しています。 腫瘍の免疫逃避機構の研究は.腫瘍の免疫療法の探求に新たなアイデアを提供しています。
現在.腫瘍の免疫逃避を逆転させることを目的とした多くの免疫療法レジメンが臨床試験中であり.そのうちのかなりの数がすでに臨床に応用されている。 本稿では.近年の腫瘍の免疫逃避機構と免疫療法に関する研究の進展について簡単に説明する。
I. 腫瘍免疫逃避のメカニズムと新しい治療アイデア
腫瘍免疫逃避には.様々なメカニズムが関与しています。 その中でも.免疫サーベイランスの免疫「選択」も.腫瘍が免疫攻撃から逃れることに寄与している。 免疫サーベイランスという新しい理論では.体の免疫システムが.免疫反応に敏感な腫瘍細胞を除去する一方で.免疫反応に敏感でない腫瘍細胞は「選択的に」保持され.急速に増殖させることができるとされています。 したがって.一方の免疫監視も.この免疫逃避腫瘍細胞の急速な増殖を助長し.生体の抗腫瘍免疫力はますます弱くなると考えられている。 しかし.免疫の「選択」は.腫瘍細胞が免疫の攻撃に抵抗する能力.および/または体の免疫反応を抑制する能力を獲得すること.すなわち.逃避する能力を獲得することを前提としている。 免疫寛容.免疫抑制.免疫老化は.腫瘍が脱出する能力を獲得する主なメカニズムである。
(a) 免疫抑制
1.免疫抑制因子の分泌または免疫抑制細胞の活性化
特定の腫瘍細胞は.トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）.インターロイキン6（IL-6）.プロスタグランジンE（PGE2）などの免疫抑制因子をオートクリンまたはパラクリン形式で分泌し.体が腫瘍細胞を殺すことを阻害できることがわかってきた。
腫瘍は.体の抗腫瘍免疫反応に負の調節的役割を果たす免疫抑制細胞を産生するように誘導することができ.腫瘍の免疫逃避の主要なメカニズムの1つである。 サイトカイン分泌を抑制し.それによって身体の抗腫瘍免疫応答を抑制する[2]。 さらに.胃がん患者におけるCD4+CD25+CD127(low/-)Tregが腫瘍のステージと相関していることを示す研究もある[3]。 しかし.Salamaらは.大腸がん組織におけるFOXP3+ Tregの局所浸潤が.早期患者の予後を改善することを示しました[4]。
近年注目されているのは.腫瘍患者の末梢血や腫瘍組織に未熟なマクロファージ.顆粒球.DC細胞などの骨髄由来抑制細胞（MDSC）が広く存在していることです。 これらの細胞は.末梢に到着するとさらに活性化され.さまざまな血管新生促進因子を発現したり.T細胞やNK細胞の免疫反応を阻害したりして.生体の抗腫瘍免疫の抑制に関与することができる[5]。 MDSCの分化・成熟を誘導し.MDSCの拡大を抑制することが.MDSCを標的とした腫瘍免疫療法の考え方である。 研究により.VEGFはDCの分化成熟と正常な機能を阻害するタンパク質の一つであることが明らかになっています。 VEGF-trapを再発性固形腫瘍患者15名に適用した第I相臨床試験の結果.VEGFシグナル伝達経路の阻害はDC細胞の分化と成熟を誘導するかもしれないが.身体の抗腫瘍免疫応答を著しく高めることはないことが示された[6]。 MDSCを標的とした免疫療法については.さらなる研究が必要である。
2.アポトーシスの誘導またはアポトーシスに対する自己抵抗性
Fasタンパク質はTNF受容体のファミリーメンバーであり.そのリガンド（Fas Ligand.FasL）に結合すると.Fasタンパク質を発現する細胞のアポトーシスを誘導することが出来ます。 体の抗腫瘍免疫反応において.活性化された特定のT細胞やNK細胞はFasLとFasの両方を発現しています。一方.多くの腫瘍細胞はその表面にFasLを多く発現しているため.腫瘍細胞はFasL/Fas経路を通じて免疫エフェクター細胞のアポトーシスを仲介し.体の抗腫瘍免疫反応を弱めることができる。 動物実験の結果.腫瘍細胞におけるFasL発現のダウンレギュレーションが腫瘍の成長を抑制し.腫瘍組織におけるリンパ球の局所浸潤を増加させることが確認されています[7]。 ヒト固形腫瘍細胞は.その表面にToll様受容体を発現し.腫瘍細胞の増殖を促進し.そのアポトーシスを阻害することができることが研究で示されています[8]。 したがって.腫瘍細胞の表面に異常発現したタンパク質をダウンレギュレートすることによって.腫瘍細胞の抗アポトーシス効果を阻害することも.腫瘍の免疫逃避を効果的に逆転させるための治療アイデアの1つとなり得る。
(ii) 免疫寛容
1.腫瘍抗原の免疫原性は弱い
腫瘍細胞は自分の体の細胞に由来しており.異常発現したタンパク質のうち免疫原性があるのはごくわずかである。 腫瘍細胞は自分の体の細胞に由来しており.異常発現したタンパク質のうち免疫原性があるものはごく少数です。 免疫原性の高い腫瘍細胞の一部は.身体の抗腫瘍免疫反応が誘導された後に排除されるが.免疫原性の低い腫瘍細胞は身体の免疫監視から逃れた後も増殖を続ける。 その結果.腫瘍細胞はますます免疫力が低下する。 腫瘍抗原の応用は.腫瘍の治療と再発防止の効果を得るために.能動的な免疫反応によって身体の抗腫瘍免疫反応を刺激することができる。 しかし.現在.臨床で使用されている腫瘍抗原はそれほど多くはありません。
2.主要組織適合抗原の発現異常
ほとんどの腫瘍細胞の表面における主要組織適合抗原Ⅰ（MHC-Ⅰ）の発現が減少または消失しており.MHC-抗原ペプチド-TCR複合体の形成に影響を与え.T細胞が腫瘍細胞表面抗原を認識できず.腫瘍細胞が免疫細胞による認識と攻撃を回避してしまう。 ヒト腫瘍組織や細胞株では.ヒト白血球クラスI抗原（HLA-Ⅰ）の発現が低下.あるいは消失していることが判明しており.HLA-Ⅰの低下の程度は腫瘍の悪性度.転移.予後不良と正の相関があった。 また.MHC-Ⅰの発現量の変化が腫瘍免疫療法の効果に影響を与えることが分かっています。 MHC-Ⅰの発現は.免疫療法に感受性のある腫瘍の患者さんでは治療前と比較して増加し.一方.治療抵抗性の患者さんではMHC-Ⅰの発現は減少したままでした [9]. MHC-Ⅰ発現の回復が腫瘍免疫療法の鍵であることが示唆されている[10]。 しかし.可溶性HLA-Ⅰ（sHLA-Ⅰ）が生体の腫瘍免疫反応に及ぼす影響は両面があることが分かっています。 研究によると.sHLA-Ⅰは腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するだけでなく.細胞傷害性T細胞やNK細胞などの免疫エフェクター細胞の活性を阻害し.それらのアポトーシスを誘導することが示されています[11, 12]。
また.一部の腫瘍細胞の表面にHLA-Gが発現していることが判明しました。 HLA-Gは非古典的なHLA-Ⅰであり.主に胎盤絨毛外の絨毛細胞に発現し.母体と胎児の間の免疫逃避を仲介して.胚が成長し母体に着床できるようにしています。 さらに.HLA-Gは免疫抑制細胞の形成を誘導することもあります[13]。
したがって.腫瘍の免疫逃避におけるMHCのメカニズムや臨床応用は.まださらに研究する必要があります。
3.共刺激分子と接着分子の発現低下
免疫反応において.共刺激分子と接着分子はT/B細胞とAPCまたは腫瘍細胞との接着と認識に重要な役割を果たします。 腫瘍患者のAPCや腫瘍細胞は.共刺激分子の欠如や接着分子の発現低下により.免疫応答を誘導できないことが判明しています。 遺伝子治療により細胞の共刺激分子や接着分子をアップレギュレーションする研究は数多くありますが.実際に臨床治療に応用することは一般的ではありません。
4.腫瘍抗原処理・提示障害
腫瘍患者は.最も強い抗原提示能力を持つ専用APCであり.身体の免疫反応の主要なイニシエーターとして免疫反応に重要な役割を果たすDCの抗原提示に機能障害があることが大きな問題である。 これまでの研究で.腫瘍患者の末梢血に含まれるDCは抗原提示が障害されていることが明らかになっています。 一方.腫瘍患者の骨髄細胞由来のDCは.in vitroで顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）.IL-4.腫瘍壊死因子-α（TNF-α）と共培養するとよく拡張された。 このことから.腫瘍患者の生体内に存在するDCは.腫瘍の微小環境の影響を受け.骨髄から末梢に放出される成熟過程が阻害され.腫瘍抗原を提示する能力が損なわれていると考えられる。 本研究では.試験管内でサイトカインで培養したAPCを患者さんに戻すと.APCの抗原処理・提示機能を効果的に向上させることができることを確認しました。
(iii) 免疫老化
体内免疫系の抗腫瘍免疫応答能力は.加齢とともに徐々に低下することが研究により確認されています[14]。 そのメカニズムには.エフェクター免疫細胞の減少や免疫寛容シグナル伝達経路の活性化などがあります。 免疫老化は.患者における免疫療法の有効性を著しく低下させる可能性があります。 したがって.高齢者の免疫療法を支援するために.免疫増強剤の標的投与を行うことで.このグループの患者の転帰を改善することができるかもしれません。
II. 腫瘍の免疫逃避を逆転させる新しい戦略
(i) サイトカイン
サイトカイン注入は.身体の免疫反応を調節し.腫瘍細胞を直接殺し.腫瘍細胞の増殖を抑制し.その分化と成熟を促進する。 抗腫瘍免疫療法の臨床で最もよく使われるサイトカインは.IL-2.インターフェロン（IFN）等です。
IL-2は.T細胞の増殖と分化を促進し.IFN-γ.IL-5.IL-6.TNF-β.CSFなどの様々なリンパカインを産生することができ.直接的または間接的にB細胞の増殖と分化.免疫グロブリンの分泌を促進し.細胞障害性Tリンパ球（CTL）.NK細胞.リンパ球活性化キラー細胞（LAK）などの免疫細胞の活性化を誘導することができます。 IL-2はサイトカインで制御された免疫応答ネットワークの中心に位置し.体内の免疫監視と抗腫瘍免疫に重要な役割を担っています。 現在.主に転移性腎臓がんや悪性黒色腫の治療に使用され.5～10％の患者さんに完全寛解が得られています。 また.膀胱がん.乳がん.肝臓がん.リンパ腫などの悪性腫瘍に対しても.他のサイトカインとの併用や周術期細胞免疫療法で使用されています。 副作用として.悪寒.発熱.水分貯留.毛細血管漏出症候群を伴う体重増加などがある。 パラセタモール.消炎鎮痛剤.腎性コルチコステロイドを治療前または治療中に投与することで.副作用を軽減することができる。
IFNは.IFN-α.IFN-β.IFN-γの3つに分類されます。 IFN-αは白血病.悪性黒色腫.リンパ腫.腎臓がんなどに使用でき.IFN-γは免疫調節作用が強く.一次細胞免疫療法と併用することが多い。 患者さんにはインフルエンザ様症状.発熱.倦怠感.頭痛が見られることがありますが.これは用量に関係します。
(ii) リレー細胞免疫療法
リレー細胞免疫療法は.抗腫瘍免疫エフェクター細胞を戻すことにより.体の抗腫瘍免疫を強化するために使用されます。
1.サイトカイン誘発性キラー細胞（CIK）
CIK療法は.ヒト末梢血単核球を各種サイトカイン（CD3モノクローナル抗体.IL-2.IFN-γなど）により試験管内で刺激・活性化して.輸血して体内に戻す治療方法である。 強い殺腫瘍活性.幅広い殺腫瘍スペクトル.軽い副作用があるため.腫瘍の補助治療として広く使われています。
2. LAK細胞
LAK細胞は.自己または同種末梢血リンパ球をサイトカイン（主にIL-2）で活性化した後に得られる免疫細胞であります。 その殺傷効果はやや非特異的であり.すなわち.より広範な抗腫瘍効果を有している。 現在の臨床研究の結果.腎臓がん.悪性黒色腫.肺がん.上咽頭がん.白血病.非ホジキンリンパ腫に対して効果が高く.肝臓がんや腸がんといった他の固形腫瘍に対しては効果が低いことが分かっています。 腫瘍の負荷が大きい場合や転移がある場合には.その有用性は限定的です。 しかし.再発.転移.微小残存病巣.悪性胸水（腹水）のコントロールにはより効果的である。
3.腫瘍浸潤リンパ球（TIL）
TIL細胞とは.腫瘍組織において抗腫瘍効果を持つ浸潤リンパ球のことを指します。 腫瘍の治療には非常に重要な役割を果たすものである。 そのため.臨床応用はやや限定的である。
(iii) DCベクターを用いた腫瘍ワクチン
DCワクチンには.腫瘍抗原に感作されたDCワクチンと遺伝子組み換えDCワクチンがあります。 米国FDAによって承認された最初の自己細胞免疫療法であるProvenge（Sipuleucel-T）は前者に属し.APCを含む自己末梢血単核細胞を前立腺酸性リン酸化酵素（PAP）とGM-CSFによってin vitroで活性化して患者に再輸送するものである。 を投与し.再び患者に輸血する。 プラセボ対照無作為化二重盲検多施設共同第Ⅲ相臨床試験では.ホルモン療法が無効となった転移性前立腺がん患者512人が登録され.そのうち341人にProvenge（Q2週×3）が投与されました[15]。 生存期間中央値はプラセボ群に比べProvenge群で有意に長く（25.8m vs 21.7m, P=0.03）.3年生存率は増加した（31.7% vs 23.0%）． なお.客観的な病勢進行までの期間については.両群間に統計学的有意差は認められなかった。 安全性（Provenge群）：重篤な副作用は.急性輸液反応（細胞還流1日目に発生）および脳血管障害であり.グレード3の急性輸液反応は3.5％の患者に発生し.グレード4または5の副作用は発生せず.主な副作用は悪寒.疲労.発熱.腰痛.吐き気.関節痛および頭痛でした。 副作用を予防するために.アセトアミノフェンおよび抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミンなど）を点滴の30分前から点滴ごとに約60分間経口投与することができる。 Provenge治療は通常2週間に1回.計3回点滴を繰り返す。 Provengeは.2010年4月29日に転移性前立腺がんの治療薬として米国FDAにより正式に承認され.NCCNガイドラインV.1.2011版に掲載され.無症状または症状の軽い.ECOG 0-1の転移性前立腺がんに対して推奨されています。
III.課題と展望
Provengeの成功は腫瘍免疫療法における心強い前進ですが.腫瘍免疫療法の全体的な効果は現在あまり満足できるものではなく.腫瘍治療における補助的な位置づけにあります。 様々な腫瘍免疫逃避機構は常に複雑な免疫ネットワークの中にあるため.治療研究のアイデアは.特定のタイプの抗原ペプチド.特定の因子.特定の細胞に限定されないことが重要である。 腫瘍免疫逃避機構の研究が進むにつれ.より多くの新しい免疫治療アイデアが臨床の場で応用されることが期待されます。