肝斑は.顔面に生じる色素性皮膚疾患で.淡褐色から暗褐色の斑点が顔面に左右対称に分布することが多く.炎症やかさつきはなく.明らかな自覚症状はない。女性に多く（90％）.主に思春期以降に発症し.夏には濃く.冬には薄くなる季節性がみられることも多い。
この病気は頑固で再発しやすいため.治療が難しいのです。 治療には.脱色素外用療法.ケミカルピーリング療法.IPL.レーザー療法.皮膚剥離.漢方薬などがあります。 現在.肝斑の薬物療法の第一線は.3つの複合療法（HQ.レチノイン酸.グルココルチコイド）を中心に.有効な外用薬の組み合わせ（色素沈着外用療法）と考えられています。 以下は.一般的な外用剤のレビューである。
1 ハイドロキノン(HQ)
HQはその副作用にもかかわらず.肝斑の治療に医師が選ぶ最も一般的な薬剤の一つで.特に表皮型の肝斑（70％）は通常局所治療で良好な結果が得られるが.真皮型は局所治療で結果が悪く.後者はケミカルピーリングや時にはレーザーで治療されることがある。
作用機序：HQはチロシナーゼの天然基質であり.チロシンと競合してチロシナーゼに結合するため.チロシンが酸化されてドーパが生成されるのを防ぎ.メラニン合成を阻害する。
有効性：Haddadらは.肝斑患者30名を対象とした無作為化二重盲検比較試験を実施し.4％HQで76.9％の肝斑改善を認めた[1]。 Hurleyらは.肝斑治療として4％HQ局所投与単独と4％HQとヒドロキシ酢酸ピーリング（最初の2回は20%.次の2回は30%）を併用の無作為化単盲検半顔比較試験を行い.どちらも満足のいく結果が得られると示した[4][5]。 肌色の明るさおよび肝斑のスコアについては両群間に有意差はなく，4％HQの局所塗布のみでも肝斑の治療に十分な効果が得られるという結論に至った。 肝斑の治療では.色素沈着した部分を1日2回定期的に治療し.2ヶ月間色素沈着に改善が見られない場合は中止することが推奨されていますが.6ヶ月間使用して初めて色素沈着が改善された患者さんもいらっしゃいます[2]。
安全性・忍容性：主な反応は.軽度の皮膚刺激および感作性で.皮膚のかゆみ.熱感.炎症およびアレルギー性皮膚炎があり.2％以上の確率で皮膚不快感が4％のHQに報告されました。 高濃度（≥5%）のHQを長期間使用すると.褐色の黄変やコロイド状の稗粒腫が生じることがある[3]。 観察された副作用の多くは.乱用.使いすぎ.複数の色素沈着剤の同時使用によるものであった[4]。
2 レチノイド
もともとレチノイン酸はHQの透過性を高めるために併用されていたが.後にこのクラスの薬剤には色素減少作用があることが判明した。 作用機序は.色素の輸送を妨げ.ケラチノサイトから色素顆粒を分散させ.表皮のターンオーバーを促進し.色素沈着を引き起こすというものである[5]。 また.チロシナーゼ.ドープ色素変換因子.メラニン合成の誘導を抑制することが示されている[6]。
有効性：Griffithsらは.肝斑に対する0.1％レチノイン酸とそのマトリックスの効果を比較した。 40週間のレチノイン酸外用で.色素沈着は68％改善したが.マトリックス群では5％しか改善せず.前者は色素沈着を明るくし.後者は濃くすることが確認された。 皮膚病変の生検では.マトリックス対照群の色素沈着が50％増加したのに対し.レチノイン酸では36％減少した[7]。Kimbrough-Greenらは.中程度から重度の肝斑患者30名を対象に.対照群に0.1％のレチノイン酸クリームを40週間.局所的に使用する無作為化試験を実施しました。重症度指数（MASI）スコアは治療群で32％.対照群で10％低下.肝斑の改善は対照群の46％に対して73％.皮膚の悪化は対照群の15％に対して治療群で認められなかった.比色分析では対照群の4％に対して治療群で40％の正常皮膚色の明るさが認められた.組織生検では 組織生検では.治療群では表皮の色素沈着が8％減少し.対照群では55％増加したことが確認されました。 レチノイン酸単独でも肝斑を改善することができますが.HQやスキンリリーフと併用することで肝斑を治療することができます[8]。
安全性・忍容性：レチノイドで最も多い副作用は.灼熱感.刺激感.紅斑.剥離.乾燥肌などの皮膚炎です。 炎症は色素沈着の原因となるため.特に色黒の患者では皮膚炎を防ぐために薬剤濃度を調節する必要があります。 Kimbrough-Greenらが報告した患者の67％が紅斑や落屑などの皮膚反応を経験したのに対し，基礎化粧品対照群では6.7％だった。副作用は通常軽度でその結果治療を中止した患者はなく，色素沈着が生じた者もいなかった。 レチノイン酸を投与された患者は.日焼けをしやすく.風や寒さ.乾燥による刺激に肌が敏感になっていました[8]。 レチノイン酸外用剤は.変異原性および発がん性はないが.動物実験で催奇形性が認められており.妊婦を対象とした十分な対照試験はなく.12歳未満の小児に対する安全性に関する情報はない[3]。
3 副腎皮質ホルモン
作用機序：メラノサイトはプロスタグランジンやロイコトリエンなどの様々なケミカルメディエーターに反応し.副腎皮質ステロイドは理論的には様々なケラチノサイトによるプロスタグランジンやロイコトリエンの生成を抑制し.それによってメラノサイトの機能に影響を与える [10].また炎症を引き起こすメラノサイトの代謝産物を抑制し.このクラスの薬剤が色素沈着症に対して短期的に有効である機序であると考えられています。
有効性：このクラスの薬剤は.しばしば肝斑の治療のために他の外用剤（レチノイン酸やHQなど）と組み合わせて使用される。kanwarらは.プロピオン酸クロベタゾン0.05％を10人の患者に外用し.2週間後に色素沈着が減少し始めた。7人は6-8週間の外用で80-90％の色素沈着の減少を認めたが.色素沈着の薄れは最大6ヶ月間持続することが確認された。 2週間しか続かない患者もいた[11]。
安全性及び忍容性：副腎皮質ステロイド外用剤を使用している患者では.顔面中央に持続的な紅斑.膿疱及び丘疹を生じ.これらは薬剤を中止しても現れ続けるが.1-3ヵ月後には沈静化する。 成人女性患者は.口腔周囲皮膚炎.時にはアレルギー性接触皮膚炎を発症し.皮膚萎縮もよく見られます。Kanwarらは.プロピオン酸クロベタゾン0.05％外用4週間後の局所皮膚萎縮と毛細血管拡張を報告しました[11]。 皮膚萎縮などの副作用があるため.副腎皮質ホルモン剤単独での肝斑治療は推奨されていません。
4 併用療法：HQ.レチノイン酸.副腎皮質ステロイド剤
表皮の色素沈着には.メラノサイトを破壊せず.メラニン生成を効果的に抑制する外用剤の併用が有効である。 Lai Huolongらは.0.1% Dewiクリームと0.1% hydrocortisone butyrateクリームの1：1混合物を局所的に適用し.ビタミンC.E.プロロセラピーピルの内服を併用したが.対照群は内服のみで.治療群の治癒率.総効率は.対照群がそれぞれ22.4%と81%だった[12]. Li Zonghuaらは0.05%のV A酸クリームと2%のHQクリームを局所的に塗布し.ビタミンCとEを経口摂取し.対照群はビタミンCとEのみを経口摂取したが.12週間の継続治療で有効率は治療群84%.対照群64%であった[13]。 ビタミンA酸は.HQの酸化を防ぎ.表皮の透過性を促進し.メラニンのクリアランスを可能にし.ケラチノサイトの増殖を促進する。 併用療法はHQ単独よりも有効であることが示されている4*[14] 1975年の肝斑に対するクリグマン式（HQ5%.レチノイン酸0.1%.酢酸デキサメタゾン0.1%）は.世界中で広く使われている25*[15] 。 これに含まれるホルモンは.色素沈着剤に対する肌の感受性を低下させ.また細胞の新陳代謝を抑えることでメラニンの合成を抑制する。 ビタミンA酸は.ホルモンによる皮膚萎縮に対抗する。 そこで.さまざまな改良を加えたものを検討した。 より確立された4％HQ（QH），0.05％レチノイン酸（RA），0.01％プロピオン酸クロベタゾン（FA）の3剤併用は，肝斑に対するHQ/RA/FA，HQ/RA，FA/RA，FA/HQの大規模対照試験で，それぞれ投与8週間（56日）で各群26.1％, 9.5%, 1.9%, 3.1% が色素の完全除去を示すことが明らかにされています。 8週間（56日）時点で色素沈着が完全に消失した患者の割合は.それぞれ26.1%.9.5%.1.9%.3.1%であり.色素沈着が減少した患者の割合は.それぞれ77%.46.8%.27.3%.42.2%であった。 主な副作用は紅斑.落屑.熱感および／または刺激感であったが.いずれも軽度から中等度であり.皮膚萎縮は生じなかった[16]。 米国では.中等度から重度の肝斑患者1260人にこの3剤併用療法を行い.4週間で75％.8週間で99％の患者が色素沈着を完全に除去したこと.60％の患者が皮膚刺激を主とする副作用を経験し.皮膚萎縮を経験した患者はいなかったが.毛細血管拡張を経験した患者が数人いたことを明らかにした[17]。 HQ，0.1% vincristine および 0.1% dexamethasone acetate を1日2回，5～7週間投与したところ，肝斑に有効であり，3つのうち1つでも欠けると効果に影響があることが判明した． 濃度を下げると刺激性の発生率は下がりますが.効果も下がります[18]。 GanoとGarciaは.0.05％のレチノイン酸.0.1％のプロピオン酸クロベタゾン.2％のHQで10週間肝斑治療を行い.色素沈着の65％の改善を認めた。副作用はよくあるが軽度で.紫外線曝露が増える春と初夏にも有効性が見られた[19]。 近年，Taylorらは，肝斑患者641名を対象に，3剤（4％QH，0.05％RA，0.01％FA）および2剤（HQ＋FA，RA＋FA，RA＋HQ）を8週間組み合わせた無作為二重盲検比較試験を行い，共通の副作用として紅斑，落屑，熱感，乾燥および掻痒感があったが，3剤組み合わせでは，患者による許容度は高く，1例のみであることを示している。 は皮膚萎縮を発症し.この患者にはRAではなくFA+HQが投与された[20]。 Torokらは，顔面肝斑228例（治療完了173例）に対し，4％HQ，0.05％レチノイン酸，0.01％FAを1日2回投与し，月1回評価し，満足な効果が得られた時点で中止し，以下の場合に繰り返し投与した。 肝斑が悪化した場合には8週間の治療を繰り返し.12ヶ月間の試験期間中に数回の治療を繰り返す患者さんもいました。 副作用は57％の患者さんに認められ.特に治療部位の剥離と紅斑は約1/3の患者さんに認められました。副作用の発現率は治療経過とともに増加し.6ヵ月後には安定しました。 皮膚萎縮.菲薄化.酒さ.色素沈着が生じた患者はいなかった。その他の副作用は.にきび.口腔周囲皮膚炎.色素沈着.毛細血管拡張であった[22]。
5 アゼライン酸(AZA)
作用機序：抗炎症作用.抗菌作用.抗角化作用.チロシナーゼの競合阻害.抗酸化作用により.酸化ストレスによる組織の炎症とメラニン合成を抑制します[23]。
有効性：Loweらによる肝斑に対する20％アゼライン酸とそのマトリックスの多施設共同無作為化二重盲検比較試験において.24週時点で治療群の55％に有意な有効性が認められたのに対し.マトリックス対照群では12.5％であった[24]。 治療完了率はアゼライン酸群84.4％.HQ群85.9％；色素強度の低下はアゼライン酸20％群57％.HQ群37％；色素の範囲はアゼライン酸群がHQ群より低下；全体としてアゼライン酸20％がHQ4％より有効であった[25]。 本剤は処方箋のみで入手可能であり.1日2回.少なくとも2～3ヶ月間投与される[26]。
安全性・忍容性：20％アゼライン酸外用剤で.かゆみ.熱感.刺激.ピリピリ感が1～5％に.その他の副作用として紅斑.乾燥.潮紅.落屑.刺激.皮膚炎.接触皮膚炎が1％未満に.喘息.白斑.小さな色素低下斑.多毛.毛苔がまれに認められました[26]。 基礎対照群では灼熱感や刺激感が強かったが.紅斑.落屑.乾燥感は対照群と差がなかった[24]。 Verallo-Rowell らは.肝斑患者 77 名に 20%のアゼライン酸を投与し.14.3%が軽度.一時的.局所刺激を感じ. 6.5% が著しい刺激を受け.紅斑と落屑は 2.6% のみだった [25]。 Balina と Graupeは.肝斑患者122名を20％アゼライン酸で治療し.18名に局所刺激（14.8％）を認め.刺激の大部分は軽度で一過性であった[26]。
その他の外用剤：トレチノイン.4-イソフルランプロピルカテコール（4-IPC）.N-アセチル-4-スルホ-システアミンフェン.アダパレン.甘草根由来のフラボノイド（フロログルシノール.イソグルシノール）.2-リンホ-LビタミンCは.外用脱色素効果があるとされているが.関連研究が少なく.ほとんどが小規模サンプルなので.その効果は期待できないとされています。 しかし.関連する研究が少なく.ほとんどがスモールサンプル研究であるため.臨床使用はまだ未定である。
6 ケミカルピーリング治療
ケミカルピーリングのメカニズムは.メラノサイトやメラニン合成を抑制するのではなく.メラニンを除去することにあります。 皮膚の薄い患者は通常ピーリングに耐えるが.皮膚の濃い患者はPIH（炎症後色素沈着）や肝斑が増加する可能性があるため.慎重に選択する必要がある［27］。 ピーリングの合併症は.ピーリングの深さによって増加し.表面的なピーリングでは.色素沈着のリスクはあるものの.副作用は最も軽いとされています。 一般的な副作用は.剥離後の持続的な紅斑と感染症ですが.感染症はまれです[28]。 肝斑に対して研究されているピーリング剤には.サリチル酸［27］.トリクロロ酢酸［29］.レチノイン酸［30］.レゾルシノール［31］.フルーツ酸［32～34］があるが.フルーツ酸が最も人気が高いのは.扱いやすく.一般により安全でダウンタイムが少なく.ほとんど瘢痕化せず.ピーリング後の色素沈着や持続する紅斑がほとんど見られないからだろうと考えられている［34］。 他のピーリング剤に関する研究は少なく.いずれも小規模なサンプル研究である。
フルーツ酸ピーリング：フルーツ酸は，美白化粧品に10％の濃度で配合されていることが多く，より高濃度（20％以上）のものがピーリング剤として使用されている。 limとThamは，肝斑のあるアジア人女性10名を対象に，26週間の単盲検半顔対照試験を実施し，治療群には3週間ごとに顔の片側に化学ピーリング（20～70％）＋毎日両脇にHQ2％と10％のフルーツ酸外用を適用する方法をとった。 対照群では.2％のHQと10％のフルーツ酸のみを顔の両面に局所的に塗布し.治療終了時に効果を判定したところ.治療群が対照群を上回った。 各ピーリング後に刺激と皮膚の赤みがあり.1人の患者は20％のフルーツ酸ピーリング後に灼熱感と一時的な色素沈着があったが.2ヶ月後に治まったが.瘢痕や肝斑の悪化はなかった[33]。 Sarkaらは.中等度から重度の肝斑を有する40名のインド人患者に対し.治療群ではフルーツ酸ピーリング（30％フルーツ酸×3回.40％フルーツ酸×3回）＋修正クリグマンズHQ式（MKF）.対照群ではMKF単独で治療を行いました。 両群間に統計的な差はなかったが.治療群では80%が優秀と感じ.対照群では60%であった。副作用は両群とも軽度であり.ほぼすべてのピーラーが軽度の紅斑と表皮の剥離を経験した。2人のピーラーはPIHを発症したが.後にベタメタゾンジプロピオン酸塩0.05%で沈静化させた[35]。 Xiang Leihongらは肝斑患者64名に20%.35%.50%.70%のフルーツ酸を投与し.表皮型肝斑は75.75%.混合型は40.00%の効果があり.全患者が70%のフルーツ酸に耐えられることを示した [36]．
結論
肝斑形成のメカニズムは完全には解明されておらず.色素形成のプロセスは.チロシナーゼ活性.メラノソームの構造.メラノサイトでの形成と輸送など複雑である。 結論として.メラノソーム合成の複数の段階に作用する治療法は.単一の段階にのみ作用する治療法よりも効果的であると言えます。
肝斑の治療の第一線は.修正3剤併用療法（HQ4％.レチノイン酸0.05％.プロピオン酸クロベタゾン0.01％）を中心に.有効な外用剤の組み合わせである。 これらの成分にアレルギーがある場合や入手できない場合は，他の2剤併用療法（2％HQ＋10％GAなど）や単剤（4％HQ，0.1％レチノイン酸，20％アゼライン酸など）を検討することができる。 表皮の肝斑の治療には.これらの方法とUVAやUVBをカットする日焼け止めの外用が最も一般的に用いられています。 IPLは有効ですが.HQ.レチノイン酸.副腎皮質ホルモンなどの外用剤との併用が必要で.光を避けて日焼け止めを常用するよう指導することが重要です。 肝斑に対するレーザー治療はほとんど行われず.選択する場合は肌質を考慮する必要があります。 肝のストレスを取り除き.肝腎を養い.脾を補い.血を養い.常に血を活性化させて瘀血を取り除くことは.肝斑の臨床治療に広く用いられているものである。