血栓症は単一の疾患ではなく.抗凝固タンパク質.凝固因子.フィブリンなどの遺伝的あるいは後天的な欠陥.あるいは後天的な危険因子の存在によって血栓塞栓症を起こしやすい疾患や状態を指す[1]。 静脈血栓症と腫瘍の関係は.1865年にフランスのArmand Trousseau教授が初めて報告し.おそらく血栓症が最も早く認識されたと考えられている。 塞栓症における血栓塞栓症の主なものは.静脈血栓塞栓症である。
病因】の原因は.遺伝性と後天性の2つに分けられる[2]。
I. 遺伝的要因
遺伝性血栓症は.抗凝固活性または線溶活性に遺伝的な欠陥があるために血栓症が発生する常染色体優性遺伝性の疾患である。
1.第V因子ライデン（FVL）遺伝子変異 FVL遺伝子変異は.遺伝性血栓症の中で最も多く見られるタイプである。 第V因子遺伝子の506位のアルギニン（Arg）をグルタミン（Gln）に置換することにより.FVaは切断されにくく.不活性化されやすくなっている。 変異したFVaは引き続き凝固促進活性を発現するが.一方で活性化プロテインC（APC）による開裂感受性が大幅に低下しているため.APCがFVaやFVIIaを有効に加水分解・不活性化できないことによる活性化プロテインC耐性（APCR）が生じ.トロンビンの過剰産生.凝固亢進状態.胎盤微小血栓症.胎盤梗塞などの原因となり.最終的に そのため.胎児発育不全.子宮内死亡.妊娠高血圧症候群.胎盤剥離などのリスクが高まります。
肝臓で合成されるビタミンK依存性凝固因子であるプロトロンビン（PT）のG20210A変異は.FVL変異に次いで発症率が高い。 PTはプロトロンビン複合体によって触媒され.活性型トロンビンとなり.凝固過程におけるプロコアグラント.アンチコアグラント.フィブリン溶解系のバランスを取りながら.フィブリノーゲンをフィブリンモノマーにして架橋し.ネットワークを形成してトロンビを形成する重要な役割をしている。 また.血管内皮細胞のトロンボモジュリン（TM）に結合し.プロテインC抗凝固系を活性化する。 この突然変異の発生率は.妊娠に悪影響を及ぼす女性の約10％であり.原因不明の再発性流産.妊娠高血圧症候群.胎盤剥離.胎児発育制限の発生と強く関連していることが分かっています。
ATはトロンビンの主要な阻害剤であり.ヘパリンと結合すると構造変化を起こし.露出したアルギニンがXIIa.XIa.Xa.IXa.VIIa.IIa因子のセリン残基と結合して不活性化される。 AT欠損症の原因となる変異は180以上あり.ATの量と活性が低下するI型と.ATの量は正常だが機能が低下するII型がある。 AT欠損症の女性の最大70％がこの時期に血栓症を発症し.流産や死産のリスクが著しく高くなる[3]。
PCとPSはともに肝臓で合成されるビタミンK依存性の糖タンパク質で.PCは不活性な酵素原であり.内皮細胞表面のトロンビンとトロンボモジュリンの複合体によって活性化され.プロテインC（APC）によってPCの活性化が2万倍に増加する。 妊娠中および産褥期の血栓症の発生率は.PSまたはPC欠乏症の人では10％～19％である[4]。
5.フィブリノゲン異常症 フィブリノゲン（Fg）は.β鎖遺伝子に複数の変異部位が存在する糖タンパク質である。 多くの学者は.フィブリノゲン遺伝子多型が血漿フィブリノゲン値の上昇を引き起こし.血栓症の独立した危険因子であると信じている[6]。 その病態は.（1）Fgがフィブリンに変換し.低密度リポ蛋白と結合して血管平滑筋細胞の増殖を促進することにより動脈硬化の形成に直接寄与し.血漿Fg濃度の上昇は血小板の接着・凝集を促進し血栓症に至る.などが考えられている。 (2）Fgの分布異常：胎盤絨毛間隙にフィブリンが沈着し.メタプラスティック血管がフィブリン様壊死を起こし.胎盤の灌流が低下するため。 (3) 高濃度のFgは.血管壁の内皮細胞および/または他の細胞を刺激して.短時間に多量のPAI-1を合成・分泌させ.線溶活性の低下.血栓形成.公腔の閉塞をもたらす[7]。
PAI-1は.主に内皮細胞で合成され.血漿や血小板中に存在するtPAの阻害剤である。 PAI-1変異は.多くの血栓塞栓症の発症と密接に関連している。 妊娠初期から中期にかけて.合胞体栄養膜細胞が子宮螺旋動脈に侵入して血管を改造し.小動脈の壁に多量のフィブリンまたはフィブリン様タンパク質を沈着させ.栄養膜細胞のフィブリン溶解能力の低下は胎盤微血栓症.胎盤機能不全.妊娠高血圧症.FGR.その他の病的妊娠の原因となることがある。
7.メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）C677T変異と高ホモシステイン血症 ホモシステイン（Hcy）の代謝に必要な酵素遺伝子に変異があるC677T変異や.栄養不良による代謝に必要なビタミン補酵素B6.B12.葉酸の欠乏によって高ホモシステイン血症となりま す。 高ホモシステイン血症は.妊娠初期の絨毛血管形成に著しい阻害作用を及ぼし.絨毛血管の数が著しく減少するため.胚の血液供給が減少し.最終的に胚の死亡や神経管欠損の発生につながる。 そのメカニズムは.DNAやタンパク質のメチル化異常.胎盤梗塞.初期胚の神経系への毒性作用によるものと思われます。 また.酸素フリーラジカルの産生・放出を促し.内皮障害や機能異常を引き起こし.血管平滑筋細胞の増殖を促し.身体の凝固・線溶系を混乱させ.脂質代謝に影響を与え.身体を凝固亢進状態にすることにより胎盤剥離.FGR.重症子癇などの病的妊娠に関連することもあります。
II. 後天的要因
遺伝性因子を持つ患者では.後天性因子が血栓性イベントの素因となることが多く.複数の後天性因子が共存すると静脈血栓症が優位になることが分かっています。
1.生理的危険因子 高齢（35歳以上）.喫煙.肥満（BMI≧27.0Kg/m2）.妊娠中の15Kg以上の体重増加.妊娠中に獲得した凝固因子の高値.など。
2.病態的危険因子 糖尿病.肝・腎疾患.慢性消耗性疾患.脂質代謝異常.急性脊髄損傷または下肢麻痺.病歴・家族歴異常：高血圧.糖尿病または家族歴.静脈血栓症または家族歴の既往があること。
3.産科的危険因子 子癇（重症）・子癇前症.HELLP症候群.胎盤剥離.胎児発育制限（FGR）.羊水減少.重度の嘔吐.多胎妊娠.死産・死斑の既往.反復流産など妊娠・出産に有害な既往.産褥感染.産褥出血など。
4.免疫学的危険因子 全身性エリテマトーデス（SLE）.抗リン脂質抗体陽性（抗カルジオリピン抗体.抗ループス抗体を含む）.特発性血小板減少症.免疫性ネフローゼなど。
5.医学的危険因子：体外受精後.卵巣過剰刺激症候群（OHSS）.産後出血による輸血.帝王切開または経膣分娩補助.子宮破裂.術後止血剤.経口避妊薬.など。 その他.3日以上のブレーキ.長距離移動.エコノミークラス症候群など。
[病態の解明］。
血栓症は必ずしも発症するわけではなく.凝固-抗凝固機構や線溶活性のアンバランス.子宮の螺旋動脈や絨毛血管の微小血栓症により.胎盤の灌流不全や梗塞を起こし.流産の再発.重症早期発症の子癇前症.新生児の凝固異常.死産など様々な妊娠悪性度をもたらすことがある [8] 血栓症は胎盤の病理に考慮する必要があります。 .
1.妊娠血栓症における胎盤病変と母体循環について
妊娠血栓症における胎盤病理は.主に母体の灌流不足によるものであるが.妊娠によって既往症による血栓症傾向が加速される場合もある。 例えば.絨毛周囲の大量のフィブリン沈着.絨毛膜下血栓症.眼底血腫（後置血腫ともいう）.らせん動脈の急性動脈硬化.胎盤梗塞.胎盤剥離.薄い臍帯.胎盤重量減少などである。
2 妊娠中の塞栓症発生しやすい胎盤病変と胎児循環
完全に発達した胎盤とその胎児循環は.臍帯を介して胎児とつながっており.臍帯内の2本の動脈は胎盤付着部付近で吻合している（ハートル吻合）。 この生理的吻合により.一方の動脈が閉塞しても胎盤全体の胎児循環が維持されるようになっている。 妊娠性塞栓症における胎児循環障害は.胎児循環障害と胎児血管血栓症に分けられる。
胎児の主な循環障害は.絨毛血管の血管間の吻合の欠如.水平方向と垂直方向の血管間の鋭角の形成.絨毛血管の壁の毒性物質への暴露（メコン中の胆汁酸やサイトカインなど）.臍帯血流に影響を与える臍帯要因（例えば.臍帯のねじれ.限界.膜状.分岐付着）などが挙げられる。
胎児血管の血栓症は.閉塞性血栓症と非閉塞性血栓症に分けられ.閉塞性血栓症は胎児にとってより危険であるとされています。 胎児の血管血栓症は.胎盤の表層血管や乾燥絨毛の血管に最も多く.胎盤の胎児表面の静脈や胎盤内の静脈に多く.時には臍帯血栓症に関連して発生します。 閉塞性血栓症は血管の拡大.腫脹.硬直が見られ.非閉塞性血栓症は付属器血栓症や内膜クッションが見られる。 その他.出血性血管内膜炎.脈絡膜血管症や脈絡膜血管腫症.慢性血管周囲炎.末端絨毛異形成などがあります。
[クリニカルプレゼンテーション】の様子］
最も重要な臨床的特徴は.血栓症が起こりやすいことで.最終的には深部静脈血栓塞栓症（DVT）や肺塞栓症（PE）となり.疾患によっては動脈血栓症の発生率も高くなります。 したがって.血栓症の様々な危険因子と母子への影響に対して臨床的に警戒する必要があります。例えば.重症子癇前症.胎盤剥離.FGR.低羊水.再発性流産などです。
DVTは下肢.特に腓骨静脈に最も多く発生します。 下肢のDVTは.非対称性腫脹（同一部位の周囲長に1cm以上の差がある）.疼痛（Htoman徴候陽性）.表在性静脈瘤が3大症状とされており.このうち.表在性静脈瘤は下肢のDVTの原因となります。 静脈血栓症の部位は.まず下肢の腫脹面から推定することができます。 両側下肢の浮腫は下大静脈血栓症を示唆する。 痛みの性質は.けいれん性または鈍痛です。 表在静脈瘤は.静脈圧の上昇と側副血行路の確立の兆候である。 DVTのかなりの割合が明らかな臨床症状を伴わず.「サイレント」DVTと呼ばれています。腸間膜静脈血栓症は.急性腹症に似た臨床症状を呈することがあります。
PE の主な臨床症状は.喀血.胸痛.呼吸困難ですが.ほとんどの場合.典型的な臨床像は見られません。 下肢のDVTで.胸部圧迫感.息切れ.喀血.突然の失神.酸素吸入にもかかわらず酸素飽和度が低い場合.特に「サイレント」DVTの患者には.肺塞栓症を強く疑う必要があります。
[上映会】の様子］
塞栓症の妊婦の多くは.遺伝的な塞栓症の素因や.病気や要因による二次的な塞栓症（後天性塞栓症）を持っています。 そのため.スクリーニングには.慎重な病歴と家族歴.および塞栓症の危険因子（上記のすべての原因）の有無が必要となります。 各検査は.塞栓症発症のリスクバランスを考慮して行う必要があります。
塞栓症の診断は.一般にスクリーニング検査と確認検査に分けられる。 しかし.確認検査は通常DNA解析で行われるため.遺伝子検査の結果は確定的ではあるが.検査室間のばらつきがあり.また血栓症の遺伝的素因の中には変異の範囲が広いものがあり.包括的な遺伝子解析を日常的に行うことは困難であった。 多くの場合.血栓症の主な原因は.複数のメカニズムが重なり合った結果である。 したがって.いくつかのスクリーニング検査は.使用される確認検査となります[9]。
2006年.College of American Pathologistsは.血栓症の診断に関するエビデンスに基づく考え方についてコンセンサス勧告を行った[10]。
最初のスクリーニング検査は.プロトロンビン時間（TT）.プロトロンビン時間（PT）.活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）を含む凝固四重極検査です。 塞栓症のスクリーニングは.妊娠中期から後期にかけて胎児死亡があり.妊娠・出産に有害な病歴がある妊婦に対して行われます。例えば.死産や反復流産のある妊婦には抗カルジオリピン抗体価の測定が行われます。 年齢を問わず.原因不明の再発または早期発症の静脈血栓塞栓症患者において.AT.PC.PS欠乏症およびFVL検査.プロトロンビンG20210Aの遺伝子解析のスクリーニングを行う。
[処置】を行います。］
1.治療の適応 明らかな血栓症の遺伝歴のある女性.静脈血栓症.肺塞栓症などの家族歴または過去歴.3回以上の流産.死産.凝固検査異常などの有害妊娠歴.全身性エリテマトーデス（SLE）.抗リン脂質症候群（APS）の合併.妊娠糖尿病.子癇前症.FGRなどの現妊娠時の産科的合併症など。 妊娠中の心臓疾患.例えば心臓弁置換.心房細動を伴う風心僧帽弁病変のある患者もいる。
2.治療対策
産科の抗凝固療法に関する研究は比較的新しく.国内外のほとんどの報告は.臨床試験や大規模なサンプルを用いた対照研究などがまだ不足しています。 抗凝固薬の選択.対象群.投与量.効果に統一性はなく.現在.合意されたプロトコルの多くはLMWHをベースとし.妊婦の状態に応じて他の抗凝固薬を補充することが可能であるとされています。
血友病に関する海外の研究では.長期の抗凝固療法が必要な患者（人工弁置換術後など）.抗カルジオリピン症候群の患者.血栓症の既往のある患者には妊娠期間中ずっと高用量の抗凝固剤を使用すること.血栓症の可能性がある妊婦には中用量の抗凝固剤を投与しても良いが.血友病患者が怪我や寝たきりになった場合など血栓症の傾向がある場合はリスクが高く.高用量の抗凝固療法で治療すべきと考えられています。 原因不明の血栓症の既往がある妊婦には.少量の抗凝固療法が行われます[11]。 高凝固性疾患に関連する妊娠合併症には.低用量または中用量の治療を適用する。 治療用量の目安は.高用量としてLMHW5000U皮下12時間ごとまたはエノキサパリン80mg/日.低用量としてLMWH5000U皮下1日ごとまたはエノキサパリン40mg/日です。 海外では.LMWHと低用量アスピリンの併用が.塞栓症になりやすい妊娠の流産予防に最適な治療法として報告されていますが.やはり大規模な無作為化比較試験は不足しています。
抗凝固療法中は.出血と凝固指標のモニタリングに注意する。 LMWHはDダイマー値を0.3～0.5mg/Lに維持するように使用し.Dダイマーが0.3mg/L以下になったら薬剤を中止すること。 ワルファリンナトリウムの長期使用にあたっては.国際標準比（INR）を1.5～2.0にコントロールしてください。 サイロンでは.妊娠初期および出産前後におけるLMWHへの切り替えは.母体と乳児のリスクを考慮し.推奨していません。
3.血栓溶解療法
治療の目的は.血栓を溶解し.梗塞部の微小循環を速やかに回復させ.早期の血流灌流を得て.細胞の構造的・機能的損傷を軽減することである。 血栓溶解療法はリスクが高いため.適応や投与タイミングを厳密に管理する必要があり.細心の注意を払って適用されます。 ウロキナーゼが一般的に使用され.60,000-100,000 U/dを2-3回に分けて.1~2時間維持し.7~10日間投与する。 120万Uを3～5日間投与することもある。
予防
1.予防意識の啓発
1995年から2008年にかけて.米国胸部疾患学会（ACCP）は妊娠中の静脈血栓症の治療に関するガイドラインを3回改訂しました。妊娠中の血栓症のスクリーニングや薬剤予防・治療については.継続的に改善・改訂が行われています。 現在までに.妊娠中の血栓症およびその合併症は多方面から注目され.研究が進んでいます。 塞栓症に対する認識と管理の向上は.塞栓症に関連する妊娠の有害事象を改善することができます。
2 塞栓症合併症の予防
妊娠中の血栓症の合併症としては.子癇前症または（および）子癇.FGR.羊水穿刺.胎盤剥離.または形態学的に正常な早産.重度の胎盤機能障害による原因不明の反復流産などがあり.臨床的には血栓症として現れない場合もありますが.その後の妊娠で有害な転帰となるリスクは残ります。 その予防には.危険因子の特定.適切な指標となるスクリーニングと検査.薬理学的な予防的介入の3つの側面が必要です。
上記の血栓症合併症のほか.妊娠悪阻の既往がない場合.凝固異常.脂質異常.重症血液凝固過多.妊娠中期から後期の単純低比重妊娠.超音波検査での胎盤エコー異常や進行性.臍帯血流異常.FGRなどの臨床異常.特に子癇前症の場合は血栓症指標のスクリーニングを実施する必要があります。 凝固線溶系検査.自己抗体指標.胎盤・胎児モニタリング.羊水モニタリング.動態観察など。
予防的抗凝固薬として.ノルマルヘパリン（UFH）.低分子ヘパリン（LMWH）.低用量アスピリン.ビタミン拮抗薬（ワルファリンナトリウム）。ACCPが推奨する予防的UFHは12時間ごとに5000U皮下投与.中用量のUFHは12時間ごとに抗Xa 0.1-0.3 U/ml投与です。 FUHの調整量は.APTTの治療域にあるUFH量を12時間ごとに皮下投与することです。 予防的LMWH投与：Dapsigargin 5000Uを1日1回皮下投与。 Tinzaparin 4500 U 1日1回皮下投与またはEnoxaparin 40 mg 1日1回皮下投与。 中等量LMWHの投与量：ダルテパリン5000Uを12時間おきに皮下投与する。 Tinzaparin 4500 U 1日1回皮下投与；または enoxaparin 40 mg 12時間ごと皮下投与 [12]. ほとんどの研究で.妊娠初期の低用量アスピリンの適用は先天性奇形のリスクを増加させず.妊娠中期から後期の低用量アスピリン（150mg/日未満）の適用は胎児に安全であると結論付けられています。 適応される場合は.早期に適用する必要があります。 ビタミンK拮抗薬などの他の抗凝固薬：ワルファリンナトリウムは胎盤を通過するため.妊娠初期は避けますが.産後の抗凝固に使用することは可能です。 しかし.フラップ交換後の妊婦では.トレードオフとしてワルファリンの使用を継続することになります。 ビタミンCやビタミンEなどの他の抗酸化物質が.易塞栓症の患者さんの妊娠合併症を予防できるかどうかは.今後の研究次第です。