I. 急性前骨髄球性白血病の診断
I 目的：急性前骨髄球性白血病の一般的な診断と治療に関する標準的な操作手順を確立し.患者ケアの正しさと標準性を確保する。
急性前骨髄球性白血病患者の診断と治療に適用されます。
III 診断基準。
世界保健機関（WHO）の腫瘍分類（Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue）（2008）.血液疾患の診断と有効性の基準（Diagnostic and Efficacy Criteria for Blood Disorders）による。 (第3版.サイエンス社)
IV 診断プロトコル
1.病歴の聴取
病歴には患者の症状（貧血.出血.感染.髄外浸潤）を含める必要があります。
病歴には.特に出血症状に注意して.発症時期.重症度.治療法などを記載すること。
個人歴には.腫瘍の既往歴および腫瘍の家族歴を含める。他の重要な臓器疾患の既往歴を尋ねる。
身体検査では.貧血.出血に関する徴候.肝臓や脾臓のリンパ節の腫大.感染性病変の有無などを確認する必要があります。
2.入学試験
2.1 初回相談時
2.1.1 ルーチン：ルーチン血液.ルーチン尿.ルーチン便＋潜血.血液型
2.1.2 骨髄
2.1.2.1 骨髄の分類（病的造血の三系統の具体的な説明を含むこと。）
2.1.2.2 骨髄生検病理（パラフィン包埋.骨髄病理を免疫組織化学的に染色したもの。
NPM1検査）.臨床的に著しい出血傾向／凝固検査で著しい異常がある場合は骨髄生検の手術を中止する。
2.1.2.3 完全な組織化学的性質
2.1.2.4 N-ALP.PAS.鉄染色.巨核球の酵素標識
2.1.2.5 染色体核型分析（PML/RARα蛍光in situ免疫ハイブリダイゼーションを含む）。
2.1.2.6 フローサイトメトリーによるイムノフェノタイピング
2.1.2.7 分子生物学
必須項目です。
PML/RARα（定量）.FLT3/ITD変異.FLT3/TKD変異
義務化されているが.当機構では未実施。
RARα関連融合遺伝子スクリーニング
オプション（未定）：RARα関連融合遺伝子スクリーニング
NPM1 変異.c-Kit 変異.CEBPa 変異
オプションだが.当施設ではまだ利用できないもの：IDH1変異.WT1変異.CEBPa変異
IDH1変異.WT1変異.MLL-FTD.BAALC.EGR.MN1発現量.MLL.EVI1等関連遺伝子異常.マイクロRNAスクリーニング
2.1.2.8 電子顕微鏡による形態学と免疫組織化学（MPO.PPO)
2.1.2.9 P170 タンパク質（薬剤耐性イムノフェノタイピング）
2.1.2.10 MDR1(多剤耐性遺伝子)
2.1.3 生化学
2.1.3.1 肝機能.腎機能.空腹時血糖値
2.1.3.2 B型肝炎・C型肝炎抗体.A型肝炎抗体
2.1.3.3 電解質シックス
2.1.3.4 乳酸デヒドロゲナーゼとアイソザイム
2.1.3.5 心筋酵素のプロファイル
2.1.4 免疫学
2.1.4.1 免疫グロブリンの定量化
2.1.4.2 リンパ球サブセット
2.1.5 凝固オクテット
2.1.6 その他の心電図.胸部撮影/肺CT.腹部超音波.頭部CT（頭蓋内出血.中枢神経系白血病の疑い）。
2.1.7 眼底検査.口腔検査.耳鼻咽喉科検査
2.1.8 細菌.マイコバクテリアの培養＋薬剤感受性
2.1.8.1 入院時の定期的な鼻腔.口腔.咽頭.皮膚.会陰.肛門周囲.喀痰の培養および感染部位からの分泌液の培養
2.1.8.2 非感染性の理由が疑われる部位からの分泌物の培養は.38.5℃以上で2日以上入院している場合に送付する。
2.1.9 脳脊髄液の検査
圧.ルーチン.生化学.β2ミクログロブリン.フローサイトメトリーによる微小残存病変検出を含む（脳脊髄液検査は完全寛解まで当分考慮されない）。
2.2 導入期：導入療法開始 28-42 日目に骨髄分類.PML-RAR の転写産物を確認する。
血液学的な完全寛解が得られた場合.寛解後治療に入ります。
2.3 寛解後の治療期間
2.3.1 骨髄形態学と融合遺伝子の定量化は.各固定化学療法の前に実施し.その後は定期的に FISH と融合遺伝子の定量化を行う。
2.3.2 最初の診断時に核型異常があり.その他の分子生物学的マーカー（例：FLT3異常）がある場合.正常値に再検査する。
2.3.3 免疫グロブリン定量は.寛解後.3.6.12.18.24.36ヶ月目に繰り返し行う。
2.3.4 寛解後のリンパ球サブセットのレビュー.3.6.12.18.24.36ヶ月後
2.4 再発後
2.4.1 骨髄の分類。
2.4.2 染色体核型。
2.4.3 フローサイトメトリーによるイムノフェノタイピング。
2.4.4 分子生物学的検査 初期スクリーニングプログラムを参照。
2.4.5 多剤耐性遺伝子（MDR1）.多剤耐性表現型（P170）.白血病複合薬物感受性。
2.4.6 末梢血リンパ球のサブセット。
2.4.7 免疫グロブリンの定量化。
II.アントラサイクリン系薬剤またはハイパートリゴネリンに耐性のある患者（60歳未満の患者）に対する治療レジメンの選択
(ヒドロキシウレア.シタラビン等の細胞障害性薬剤は.治療中の白血球数の変化に応じて適量を追加することができる。導入療法中の30´109/L以上の白血病に対しては.シタラビン100mg/日を追加することができる）
(i) WBC <10´109/Lの患者を1.2.3群に無作為に割り付ける。
1.ATRA＋HHT治療群（試験群）
導入療法
ATRA 30mg/M2/日.4～6週間経口投与
HHT 2.5mg/M2/day（ATRA投与3-5日目から）7日間点滴静注します。
強化療法：（ATRA 30mg/M2/日を1-2週間.各コースの化学療法と併用する。）
I HAレジメン
HHT 2.5mg/M2/日を1～6日目に静脈内投与
Ara-C 100mg/M2/day静脈内持続点滴.1～6日目
II HAレジメン
HHT 2.5mg/M2/day静脈内投与.1～6日目
Ara-C 100mg/M2/day静脈内持続点滴.1～6日目
III HAレジメン
HHT 2.5mg/M2/day静脈内投与.1～6日目
Ara-C 100mg/M2/day静脈内持続点滴.1～6日目
2.ATRA+DNR導入療法群（対照群）。
導入療法
ATRA 30mg/M2/日を4-6週間経口投与。
DNR 45mg/M2/日（ATRA投与3～5日目から）3日間静注（または総量を4～5日に分割）；またはデソソルビシン（IDA）8mg/M2/日（ATRA投与3～5日目から）3日間静注（または総量を4～5日に分割）（以下の全てのレジメンにおいてDNRをIDAに置き換えることが可能）。 はIDAに置き換えることができます)
強化療法：（ATRA 30mg/m2/日を1-2週間.各コースの化学療法と併用する。）
I DAレジメン
DNR 45mg/M2/day.点滴.1～3日目
Ara-C 100mg/M2/day静脈内持続点滴.1～6日目
II DAレジメン
DNR 45mg/M2/日点滴静注.1～3日目
Ara-C 100mg/M2/day静脈内持続点滴.1～6日目
III MAレジメン
ミトキサントロン（Mito） 6-8mg/M2/日点滴静注.1-3日目
Ara-C 100mg/M2/day静脈内持続点滴.1～6日目
3.ATRA+DNR+HHT導入療法群(試験群)
導入療法
ATRA 30mg/M2/日.4-6週間経口投与
DNR 45mg/M2/day（ATRA投与3-5日目から開始）.3日間点滴（または4-5日に分けて総量を投与）。
HHT 2.5mg/ M2/日（ATRA投与3-5日目から）.7日間点滴静注します。
コンソリデーション療法
I HADレジメン
HHT 2.5mg/M2/日を1～6日目に静脈内投与
DNR 45mg/M2/日を1～3日目に静脈内投与
Ara-C 100mg/M2/day静脈内持続点滴.1～6日目
II HAレジメン
HHT 2.5mg/M2/day静脈内投与.1～6日目
Ara-C 100mg/M2/day静脈内持続点滴.1～6日目
III DAレジメン
DNR 45mg/M2/日点滴静注.1～3日目
Ara-C 100mg/M2/day静脈内持続点滴.1～6日目
(ii) WBC³10´109/Lの患者を第4群とする。
4.ATRA+AS2O3+DNR（またはIDA）寛解導入群
導入療法
ATRA 30mg/M2/日を4-6週間経口投与。
AS2O3 0.15mg/Kg/day（または10mg/d）を4週間点滴静注します。
DNR 45mg/M2/日（AS2O3投与後3-5日目から開始）.3日間静注（または4-5日に分けて合計）；またはデソソルビシン（IDA）8mg/M2/日（ATRA投与後3-5日目から開始）.3日間静注（または4-5日に分けて合計）（DNRは以下のいずれのレジメンでもIDAが可能です。 はIDAに置き換えることができます)
コンソリデーション療法：（各コースの化学療法後に1-2週間.25mg/M2/dのATRAを投与する。）
I DAレジメン
DNR 45mg/M2/day.点滴.1～3日目
Ara-C 1.0g/M2/12H 点滴静注.1～3日目
II DAレジメン
DNR 45mg/M2/日点滴静注.1～3日目
Ara-C 1.0g/M2/12H.静脈内持続点滴.1～3日目
III MAレジメン
ミトキサントロン（ミト） 8mg/M2/日点滴静注.1～3日目
Ara-C 100mg/M2/day静脈内持続点滴.1～6日目
(iii) 維持療法：4つのグループ全てに一貫している。
(1) ATRA 25mg/M2/d.経口.2週間/月.単回投与
(2) 6-MP 70 mg/M2/d (100 mg/d)を1週間/月.2週間休薬して経口投与する。
MTX 20 mg/m2 を 8 日目に経口投与.2 週間休薬
(3) 5ヶ月に1回.白血球（福清黄大湯錠）：6錠/回.3回/日を1ヶ月間投与する。 またはAS2O3 0.15mg/Kg/day（または10mg/d）を2週間点滴静注する。 2週間休薬し.肝機能を確認しながら①②を完全寛解まで繰り返し.2年間終了する。
アントラサイクリン系薬剤に不耐性のある患者.ハイパートリゴネリン.高齢者（60歳以上）
(治療中の白血球数の変化に応じて.ヒドロキシウレア.シタラビン等の細胞障害性薬剤を適量追加する。導入療法中の30´109/L以上の白血病には.シタラビンを100mg/日追加することができる)。 導入療法として.心機能に応じてミトキサントロン（6-8mg/M-2/日×3日間）の併用を選択する患者もいる)
1.導入療法：ATRA+ AS2O3
ATRA 25-45mg/M-2/日 × 28-40日
AS2O3 10mg/日×28-35日
2.寛解後強化療法：ATRA+ AS2O3
ATRA 25-45mg/M-2/日×14日/月.計7コース投与。
AS2O3 10mg/日×28日/2ヶ月×4コース.ATRAを併用する。
3.寛解後2年までの維持療法
(1) ATRA 25mg/M-2/dayを2週間/月.2週間休薬して経口投与する。
(2) 6-MP 70mg/ M-2/日（100mg/日）を1週間経口投与し.2週間休薬 MTX 20mg/ M-2を8日目に経口投与し.2週間休薬。
IV. 再発したAPL患者。
1 , 導入療法。
ATRA+AS2O3 再導入：ATRA 25-45mg/M-2/日×28-40日.AS2O3 10mg/日×28-35日。
2.骨髄バンク寛解後の治療について
(1) 融合遺伝子導入は自己幹細胞移植が可能であること
(2)融合遺伝子陰性で移植適応がない場合.AT0 10mg/日×28日×6コースの地固めを行う。
(3) 融合遺伝子陽性のHLA適合同胞/非血縁/ハプロイドドナーへの同種幹細胞移植
融合遺伝子陽性で移植対象外の場合 ④融合遺伝子陽性で移植対象外の場合
A: 臨床試験
B：GOモノクローナル抗体と化学療法の併用
C：併用化学療法
3 . 再導入療法が失敗した場合（骨髄が寛解していない）。
臨床試験
GOモノクローナル抗体と化学療法との併用療法
併用化学療法
同種造血幹細胞移植術
V. 中枢神経系白血病（CNSL）の予防と治療。
CNSL予防薬（髄腔内注射など）は.完全寛解が達成された時点で開始し.合計で
4～6回注射し.強化療法中に完了させる。
髄腔内注射のレジメンは以下の通りです。
メトトレキサート（MTX）10mg。
Ara-C 50mg
デキサメタゾン（DXM）10mg。
導入・地固め療法後の経過観察：APL患者については.治療終了後3〜5年間は経過観察を行うこと。
(i) 3年までは毎月.5年までは3～6ヶ月毎に末梢血球数を測定する。
(ii) 骨髄細胞形態学 3年までは3ヶ月ごと.その後は5年まで6ヶ月ごと。
(iii) 定量的融合遺伝子検査は3年までは3カ月ごと.その後は5年までは6カ月ごと.融合遺伝子陰性なら寛解後2年まで維持療法を継続.融合遺伝子陽性なら4週間後に再検討.陰性なら維持療法継続.陽性なら再燃として扱う。
融合遺伝子陰性の場合.二次性骨髄異形成症候群やAMLを除外するため.誘発性血球減少症患者には骨髄検査と核型検査を再検査する。
VII.化学療法前の準備。
1.発熱患者に対する化学療法前の準備。
発熱患者に対しては，直ちに病原微生物の培養と抗生物質の投与を行うことが望ましい。 確定臓器感染患者に対しては，感染部位と病原微生物の培養結果に応じて適切な抗生物質を選択し，治療薬の選択は，患者の状態や抗菌薬の特性に基づいて策定する必要がある。 詳しくは.血液内科患者に対する抗生物質使用の原則をご覧ください。
2.成分輸血。
Hb80g/L.PLT20×109/L.活発な出血がある場合は.それぞれ濃厚赤血球.単血小板を輸血し.播種性血管内凝固症候群（DIC）の傾向や凝固検査指数の明らかな異常がある場合は.PLT50×109/Lの単血小板を輸血するとともに凝固因子補液を強化する。 心不全がある場合は輸血の適応が緩和されることがある。
3.ヘパリン.抗線溶薬の使用。
凝固検査結果や臨床的な出血症状などを参考に.ヘパリンや抗線溶薬の少量投与が行われる。
4.患者さんとご家族は.以下の同意書に署名する。
重病・危篤の告知.化学療法のインフォームドコンセント.輸血のインフォームドコンセント.骨穿刺の同意.腰椎穿刺の同意.静脈内カニュレーションの同意（可能な場合のみ）
VIII.化学療法中および化学療法後の治療法
1.感染対策：血液内科における抗生物質の使用についてを参照。
2.臓器機能障害の対応制御：制吐剤.肝保護剤.水分補給.アルカリ化.尿酸腎症の予防・制御（アロプリノール）.制酸剤.など。
3.成分輸血：Hb80g/L.PLT20×109/Lまたは出血が活発な場合.濃厚赤血球と血小板をそれぞれ輸血し.播種性血管内凝固症候群（DIC）の傾向や凝固検査指数の異常が明らかな場合.PLT50×109/Lを輸血し.凝固因子補強を強化する必要があります。 心不全がある場合は輸血の適応を緩和することができる。
造血成長因子：化学療法後の絶対好中球数（ANC）が0.5×109/L以下の場合.顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）5μg-Kg-1 – d-1を使用することができる。
5.分化症候群の予防と管理：導入療法において分化症候群を呈した患者には.速やかに適切なグルココルチコイドを投与すること。