多剤耐性（MDR）とは.腫瘍細胞が単一の抗腫瘍薬に対して耐性を示すと同時に.異なる構造や異なる標的部位を持つ他の様々な抗腫瘍薬に対しても耐性を示すことを指す。 腫瘍化学療法薬の広範な応用に伴い.腫瘍薬物耐性の問題はますます顕著になり.腫瘍の効果的な治療に対する主要な障害の一つとなっている。 現在.腫瘍薬剤耐性のメカニズムの研究は.主にMDR遺伝子の発現産物から始まり.その産物によって引き起こされる耐性メカニズムを探求している。 その主なものは.P-糖蛋白（P-gP）.細胞内還元型グルタチオン（GSH）およびグルタチオントランスフェラーゼ（GST）.DNAトポイソメラーゼⅠ.Ⅱ（TOPOⅠ.Ⅱ）.多剤耐性関連蛋白（MRP）および肺耐性蛋白（LRP）である。 青海大学附属病院外科腫瘍科 閻速 P-糖蛋白質（P-gP） P-gPはMDR1遺伝子がコードする膜貫通型糖蛋白質で.抗腫瘍薬の細胞外への濃度に反して抗腫瘍薬を細胞外に送り出す排出ポンプとして働き.細胞内の薬剤濃度を低下させ.腫瘍 薬剤耐性をもたらす。 この糖タンパク質は1281個のアミノ酸からなる2つの同一のモノマーから構成され.それぞれが6つの膜貫通領域と1つのアデノシン三リン酸（ATP）結合部位を持つ。 膜貫通領域は膜チャネルとして薬物輸送を促進し.ATP結合部位はエネルギー供給に関連する。 P-gPの高発現は.寛解率の低さ.再発率の高さ.化学療法の効果の低さ.生存期間の短さなど.腫瘍患者の予後の悪さを伴うことが多くの研究で証明されている。 細胞内の還元型グルタチオン（GSH）およびグルタチオントランスフェラーゼ（GST）GSHの過剰発現は.化学療法薬の酸化物質と結合することができるため.化学療法薬による腫瘍細胞への攻撃を妨げ.薬剤耐性を生じさせる。GSTにはα（アルカリ性）.π（酸性）.μ（中性）の3つのタイプがあり.GSHと化学療法薬の結合を触媒する。GSHおよびGSTの発現強度は平均生存率と相関しており.発現強度が高いほど生存率が高い。 GSHとGSTの発現強度は平均生存期間と相関しており.発現強度が高いほど生存期間は短くなる。GSHとGSTはまた.放射線療法によるダメージから細胞を保護し.放射線療法に対する耐性を作り出すことができる。 DNAトポイソメラーゼ（TOPO IおよびII）DNAトポイソメラーゼは.DNAの超らせん構造における局所的な構造変化を触媒する基本的な核内酵素である。 化学療法剤はDNAと架橋して共有結合性の複合体を形成し.複合体を分裂させてDNA切断を引き起こし.腫瘍細胞の死につながる。DNAトポイソメラーゼはまた.多くの化学療法剤の重要な標的であり.酵素の活性または活性が低下し.分裂できる複合体の数が減少し.腫瘍細胞へのDNA損傷が減少し.修復力が低下するため.腫瘍細胞がDNA切断のために死ぬことがなくなり.薬剤耐性が生じる。 Kellaerらは.感受性細胞では薬剤耐性腫瘍細胞よりもTOPO IIのレベルが20倍高いことを検出した。 多剤耐性関連タンパク質（MRP）MRPも膜貫通型糖タンパク質であり.MRP1の増加がMDRの主な原因の一つであることが知られており.原核生物や真核生物において様々な分子の膜貫通輸送に重要な役割を果たしている。 また.MRP1はATP依存性のポンプであり.負に帯電した薬物分子を濃度に逆らって細胞外に送り出し.細胞内の薬物濃度を低下させ.腫瘍薬剤耐性の発現につながる。 MRPの発現は.細胞周期のS期の変化と関連している。 Filipitsらは.30例の大腸癌のパラフィン組織切片でMRPの発現を検出し.MRPの強い陽性発現は腫瘍の病期.分化度.予後とは無関係であることを証明した。 また.国内の研究者らは.52例のヒト直腸癌組織でMRPとLRPの発現を検出した。 その結果.MRPあるいはLRPの発現陽性率と腫瘍の病期や分化度との間には有意な相関は認められず.MRP発現陽性者の術後生存率は発現陰性者よりも有意に低かった。MRPはヒト直腸癌の予後を決定する指標の一つであり.直腸癌患者の包括的治療を実施するための指針となる意義があると考えられる。 Lung Resistance Protein (LRP) LRPがMDRを引き起こす機序は以下の通りである：LRPは核をエフェクターとする薬物の細胞質への輸送を阻止する；細胞質に入った薬物を輸送小胞に輸送し.薬物の作用から隔離する；細胞質排泄により体外に排泄し.耐性をもたらす。LRPは肺腫瘍のみに存在するのではなく.正常組織に広く分布し.組織特異的であり.直腸癌.白血病.卵巣癌などの組織で見つかっている。 正常組織に広く分布し.組織特異性があり.直腸癌.白血病.卵巣癌などの組織.特に分泌・排泄機能を持つ上皮組織で高発現している。 直腸癌組織におけるLRPの発現は予後と有意な相関はないことが研究で示されている。