IgG4関連疾患
I. 概要
IgG4関連疾患は.複数の臓器・組織を侵すことがあり.腫瘍様損傷.IgG4(+)形質細胞に富むリンパ球形質細胞浸潤.斑状線維化.通常血清IgG4値の上昇を伴う慢性進行性自己免疫疾患として.新しく認識された病因不明の疾患である。IgG4RDは.胆道.唾液腺.眼周囲組織.腎臓.肺.リンパ節.髄膜.大動脈.乳房.前立腺.甲状腺.心膜.皮膚など.ほぼすべての臓器で認められ.1-5 どの臓器に発症しても.病理学的特徴は極めて類似しています。
IgG4RDの認識により.長い間単一臓器病変と考えられていた多くの疾患が.Mikulicz症候群.Kuttner腫瘍.Riedel甲状腺炎.後腹膜線維症などのIgG4関連疾患のスペクトラムに分類されるようになった。IgG4RDの臨床症状として最も多いのは.以下の2つである。
1.I型自己免疫性膵炎（IgG4関連膵炎）。
2.唾液腺疾患（例：Mikulicz症候群.硬化性唾液腺炎またはKuttnerの腫瘍）。実際.IgG4RDに関する多くの経験的知見は.この2種類の疾患の研究から得られている。
IgG4RDは2003年まで全身性疾患として認識されず.長い間統一された診断基準がなかったため.その発症率についてはほとんど知られておらず.日本でのみIgG4RDの発症率は約0.28-1.08/100.0006と報告されています。
II. 病理学的特徴
生検標本の病理組織学的解析はIgG4RDの診断の要であり.マット状に分布する密なリンパ形質細胞浸潤.閉塞性静脈炎.軽度から中等度の好酸球性浸潤が特徴的である。炎症性障害は通常.組織内に腫瘍様の塊を形成し.それによって罹患した臓器を破壊する。肉芽腫を伴う好中球は.例外的な症例を除き.一般にIgG4RD組織では極めて稀である。
IgG4RDの診断には.形態学に加えて.免疫組織化学的な検査が必要である。炎症性浸潤はTリンパ球とBリンパ球の混合で.T細胞は散在的に分布し.B細胞は通常胚中心部に集積しています。患部組織には様々なアイソフォームの免疫グロブリンが認められますが.IgG4が大部分を占めます。多くの炎症性浸潤は少数のIgG4(+)細胞を伴って認められるため.IgG4の定量的定義も必要である。一方.絶対数では.文献で確認されているIgG4(+)形質細胞の数の閾値は10〜50/HPFの間で変動しており.他方.相対数では.IgG(+)形質細胞に対するIg4(+)形質細胞の比率は50％以上であればIgG4DRの診断に有用とされています。特に.組織内に少数の形質細胞しか存在せず.線維化が進行した病期では IgG4 と IgG の比率が診断に重要な役割を果たすことになる。
臓器病変の臨床的特徴
IgG4関連疾患は通常亜急性に発症し.ほとんどの患者は全身症状を持たず.発熱やCRP上昇を伴うことも少なく.日常の画像診断や病理検査で不用意に診断されることが多い。単一臓器に限局した患者さんもいれば.主な臓器病変に加えて他の臓器病変を有する患者さんもいます。ごく少数の患者さんでは自然な改善や寛解がみられますが.他の患者さんでは薬物療法を必要とします。
IgG4RDには通常2つの臨床症状があります。
1. 腫瘍様障害：自己免疫性膵炎における膵腫大.Mikulicz症候群における唾液腺腫大など.臓器の腫瘍様腫大をきたすことがあります。
2. アレルギー性疾患：IgG4RDの患者さんの多くは.アトピー.湿疹.喘息.血中好酸球の上昇などのアレルギー性の特徴をもっています。IgG4RD患者では.40%までが気管支喘息や慢性副鼻腔炎などのアレルギー性疾患を併発している。IgG4RDは亜急性に発症しますが.未治療のまま放置すると.組織障害や臓器不全に至ることもあります。
IV．血清血液の特徴
正常集団において.IgG4は全IgGの5％未満を占め.最も割合の低いサブタイプである。IgG4関連疾患の患者の多くは血清IgG4値が上昇しているが.病理学的にIgG4RDと確認された患者のうち.血清IgG4値が正常な患者もまだ約30％存在する。血清IgG4値が上昇した患者さんの一連のモニタリングでは.ホルモン療法後の血清IgG4値は治療前より低下したものの.それでもほとんどの患者さんが正常値以上であることが示されました。血清IgG4値の上昇が持続する患者の約30％が再発し.血清IgG4値が正常な患者でも再発率は約10％でした。また.いくつかの研究では.再発とIgG4回復レベルには明確な関係がないことが報告されています。
また.血清IgG4値の上昇はIgG4RDに特異的なものではなく.アレルギー性疾患.細菌・真菌・寄生虫感染症.ロザイ・ドルフマン病.ANCA関連血管炎.多発性筋炎・皮膚筋炎.膵臓がん.肝胆道がん.肺がん等の多くの疾患で認められる可能性があるため.注意が必要です。臨床的には1350mg/Lを血清IgG4値が上昇しているかどうかの閾値として一般的に使用されていますが.その意義の解釈には注意が必要です。
V. 治療と予後
すべてのIgG4RDに治療が必要なわけではない。例えば.IgG4関連リンパ節腫脹は.重大な進行なしに数十年間持続し.これらの患者には経過観察で十分である。しかし.重要臓器が侵されている場合は.積極的に治療する必要がある。選択薬としての副腎皮質ステロイドの使用.投与量.投与期間については.依然として議論の余地がある。日本のコンセンサスガイドラインでは.自己免疫性膵炎では.プレドニゾロン0.6mg/kg・日を2～4週間投与し.その後3～6ヵ月かけて5mg/日に減らし.さらに3年まで2.5～5mg/日で維持することを推奨している。また.ホルモン剤は3ヶ月以内に漸減させることが文献から示唆されています。アザチオプリン.モルテマクロリムス.メトトレキサートなどの免疫抑制剤は.通常.ホルモンの漸減と併用するか.寛解後の維持療法として使用されます。
CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブは.非ホジキンリンパ腫の治療に広く用いられており.現在では再発または難治性のIgG4RDにも試みられています。リツキシマブを用いたIgG4RD治療により.数週間以内に血清IgG4値が急速に低下して臨床症状が著しく改善することが研究により明らかにされています。
IgG4RDの患者さんは.現在のところ理由は不明ですが.健常者と比較して.肺がん.大腸がん.リンパ腫などの悪性腫瘍を発症しやすいとされています。したがって.IgG4RDの患者さんは.診断時および経過観察中のいずれにおいても.悪性腫瘍の併発の可能性に常に注意を払う必要があります。
IgG4関連肺疾患
I. 概要
IgG4関連肺疾患は.IgG4関連疾患のうち肺や胸膜に関与する症状である。2004年に谷口らが間質性肺炎を合併した自己免疫性膵炎を初めて報告し.これがIgG4RLDの最も早い報告であった。2004年から2012年まで.IgG4RLDの全例が英文文献で確認できたのは数十例に過ぎない。文献上では報告された症例は少なくなっていますが.IgG4への理解が進むにつれ.IgG4RLDの発症率は思ったほど低くない可能性があります。実際.114例のIgG4RLDを対象とした研究では.14％の患者に肺または胸膜の病変が併存しており.90例の自己免疫性膵炎の画像診断研究では.54％の患者に肺の障害が併存し.胸腔内リンパ節症が最も多い症状でした。IgG4関連疾患における胸腔内病変の形態は表1に示す通りです。
II. 臨床的特徴
IgG4RLD患者の約半数は.咳.胸痛.血痰.活動後の息切れなどの呼吸器症状を併発し.残り半数は呼吸器症状を伴わない画像異常のみである。他の臓器のIgG4RDと同様に.発熱.体重減少.発汗などの全身症状はあまりみられません。全体として.IgG4RLDの臨床肺症状はかなり非特異的であり.これによって他の肺疾患と区別することは困難である。
病理組織学
IgG4RLDの少数の症例の病理組織学を要約すると.肺組織の以下の特徴が明らかになる：びまん性リンパ形質細胞浸潤.不規則な線維化.壊死のない内膜炎症.IgG4（+）形質細胞の絶対数および相対数の著しい増加である。細胞構成では.形質細胞が主体で.リンパ球.組織球がそれに続く。一部の患者では好酸球が認められるが.肉芽腫は極めてまれである。IgG4RLDの病理学的特徴は.基本的には他の部位の病理学的特徴と類似しているが.若干の違いもある。自己免疫性膵炎の病理組織と比較して.肺組織のマット状変化は少なく.膠原線維化と線維芽細胞の増殖が目立つ。また.膵組織では静脈炎のみが見られるが.肺組織では動脈・静脈の浸潤がしばしば見られる。
肺実質に病変を有する患者では.時に組織化肺炎（OP）や非特異的間質性肺炎（NSIP）と一致する病理学的所見を示すことがある。胸膜に病変がある場合は.硬化性炎症による著しい胸膜肥厚を認めます。壁側胸膜では.硬化性炎症が胸膜下の線維組織や脂肪組織にまで及ぶことがあり.汚れた胸膜が障害されると胸膜下肺組織が侵されることがあります。
IV. 画像診断の特徴
IgG4RLDの胸腔内病変は.肺実質.気道.胸膜.縦隔を含み.1部位のみ.あるいは複数部位が同時に侵されることがあります。
肺実質病変の画像は.以下の4パターンを示すことがある。
1.固形結節性腫瘤型。
2, 丸みを帯びた擂り潰し型。
3, 肺胞間質型。
4.気管支維管束型。
前2者は肺胞腔内の病変で.密度が高く.大きさは様々で.孤立性または多発性であり.明確な肺葉の傾向はない。固形結節性腫瘤型は悪性腫瘍と.ground glass型は肺胞細胞癌と区別する必要がある。この2つの形式は.腫瘍と区別がつかないため.楔状切除や肺葉切除で臨床的に確認されることが多く.最終的には病理学的に確定される。後者の2つは間質性病変で.格子状.ハニカム状.不規則なコード状.気管支の血管束を伴う小葉隔壁の肥厚として現れることがある。実際.特発性間質性肺線維症（IPF）.非特異性間質性肺炎（NSIP）.隠微性機械化肺炎（COP）.結節性疾患など.ある種の特発性間質性肺炎と画像のみでは鑑別が不可能な疾患である。
気道病変はまれである。伊藤らは.自己免疫性膵炎と診断された63歳女性について.気管内視鏡検査で粘膜のうっ血と浮腫を伴う気管支狭窄を認め.CTで縦隔リンパ節腫脹と気管支の血管束肥厚も確認されたことを報告している。また.縦隔線維症による気道の圧迫や間質性肺病変による牽引性気管支拡張症など.圧迫や牽引に伴う気道の狭窄が見られることもある。
患者によっては.胸膜が主な病変部位となり.汚れた胸膜や壁側胸膜の結節性障害として現れ.胸水の合併はあまりみられません17。病理的特徴は前述のとおりです。
IgG4RD患者の40-90％に縦隔または肺門リンパ節腫大がみられることがあり.CTまたはPETで確認されることが多い。線維性縦隔炎の一部は.最終的にIgG4関連疾患であることが確認される。
V. 診断基準
IgG4RDに関与する臓器のうち.IgG4関連ミクリッチ病.IgG4関連I型自己免疫性膵炎.IgG4関連腎臓病のみが独自の診断基準を有しています。そこで.日本IgG4グループは.2011年にIgG4関連疾患の普遍的な臨床診断基準を発表しました。IgG4RLDにはまだ独自の臓器別診断基準がないため.臨床診断の際にはこの診断基準を参照することができます。この診断基準の核心は.臨床症状.血清IgG4値.病理所見の組み合わせであり.診断を確定（臨床.血清.病理が揃う）.probable（血清がない）.suspicious（病理がない）に区別することである。重要なことは.悪性腫瘍や類似の疾患との鑑別が必要であることである。
VI. 治療と予後
IgG4RLDは.他の部位のIgG4RDと同様に.通常ホルモン療法によく反応する。ホルモン治療レジメンに関する関連研究はないが.一般に30mg/日～1mg/kg.日の初期投与が行われ.治療が有効であれば2週間以内に顕著な症状の緩和が認められる。その後.症状の緩和と再発を注意深く観察しながら.数ヶ月かけてホルモンを漸減することができます。ホルモン投与量が10mg/日以下に減量されたら.再発率を下げるために数ヶ月の維持療法を検討することもあります。限局した病変を外科的に完全切除した患者さんでは.ホルモン療法はもはや必要ないかもしれませんが.外科的切除後に再発した患者さんもいらっしゃいます。
他の部位のIgG4RDと同様に.IgG4RLDにおける免疫抑制療法の経験はまだ不足している。文献的にはシクロスポリンAとボルテゾミブがそれぞれIgG4RLDに使用されており.ホルモン療法が無効なIgG4RLDにモルテマクロリムスを併用して臨床的に試していますが.IgG4RLDの歴史が浅いことから.予後については経験が乏しくなっています。IgG4RLDの他の部位と同様に.IgG4RLDでも悪性腫瘍の発生率は高く.注意が必要である。