子宮内膜症とは.子宮の外側に子宮内膜腺や間充織が存在することです。 発症が曖昧で.骨盤痛や不妊症の原因となることが多く.また侵襲性が高いため.婦人科疾患の中でも最も難しい疾患の一つと考えられています。 子宮内膜症は.妊娠可能な年齢の女性の少なくとも10％が罹患し.不妊症の約40％を占め.90％の女性に骨盤痛を伴う慢性疾患です。 危険因子としては.家族歴.低体重指数.飲酒.喫煙（特に不妊症）.白人民族.長期間のエストロゲン曝露（例：初潮が早い.閉経が遅い）.栄養・環境因子などが挙げられます。
子宮内膜症の最も典型的な三徴候は.月経困難症.性交痛.排便困難です。 他の多くの産科・非産科疾患も骨盤の原因となりうるので
子宮内膜症とは.子宮腔内で増殖機能を持つ子宮内膜組織（腺および間葉）が.その上にある子宮内膜と子宮筋層以外の部位に現れる疾患です。 組織学的には良性ですが.増殖.浸潤.転移.再発の悪性挙動を示し.悪性化率は約1％です。 生殖年齢にある女性に多い病気の一つで.「現代病」とも呼ばれ.25～45歳の女性に多く.発症率は10～15％程度といわれています。 近年.その発生率が顕著に増加しています。
痛みと.子宮内膜症の発見における骨盤検査の限界のために.子宮内膜症の診断は非常に困難です。 さらに.多くの子宮内膜症は適切な症状を示さないため.利用できる病期分類は非常に限られています。 最後に.子宮内膜症は手術で診断することができます。 子宮内膜症の病態生理については.ほとんど知られていない。
発症の原因としては.月経血の逆流.海綿体上皮化生.リンパ管や血液の播種など.様々な説が提唱されている。 最近では.子宮内膜症の病態に幹細胞が関与していることが分かってきましたが.現在までのところ.すべての臨床症状や疾患の特徴を完全に説明できる理論はありません。 腹膜内膜症.深在性浸潤性内膜症（DIE）.子宮内膜腫.子宮腺筋症など.子宮内膜症のさまざまな病態を説明するのに役立つと思われるさまざまな病態生理メカニズムが提案されています。 まれではあるが.胸膜.鼻腔.肝内.横隔.腹壁内膜症など.骨盤腔以外にも内膜症が発生することがある。
骨盤外子宮内膜症で最も多い腹壁子宮内膜症に関して.このタイプは必ずしも周期的な痛みを生じませんが.腹壁.多くは過去に切開した場所に腫瘤ができることがあります。 通常.月経の症状に注意する必要があります。 子宮内膜症の治療は.薬物療法と手術療法が中心で.病気の臨床症状や患者さんの特徴によってさまざまなアプローチが行われています。
薬物治療の本質的な作用機序は卵巣機能の抑制であるため.通常.子供を持つことを強く望む女性には薬物治療はあまり行われません。 手術が好ましい治療法でない場合は.生殖補助医療技術によって薬物療法の副作用を克服することができます。 本総説では.子宮内膜症の痛みと不妊症に対する現在の治療戦略に焦点を当てます。
1.子宮内膜症と痛み 前述のように.子宮内膜症の女性の多くは慢性的かつ周期的な骨盤痛を有するため.骨盤痛との鑑別診断を検討する必要がある。 子宮内膜症の臨床症状は.子宮内膜腺筋腫.子宮腺筋症.透明な小胞.黒または赤色の結節性病変.典型的な腹膜または漿膜表面の「焼け付くような」病変など様々で.いずれも異なるメカニズムで痛みを引き起こします。
痛みは.異所性子宮内膜組織からの周期的出血.サイトカインなどの炎症性メディエーター.神経刺激によるものと考えられます。 また.子宮内膜症による炎症で骨盤が癒着している場合も骨盤痛につながる。
2.子宮内膜症の薬物療法 子宮内膜症の薬物療法のメカニズムは.エストロゲン刺激は子宮内膜症の発症・進展につながり.異所性子宮内膜組織にはエストロゲンとプロゲステロンの両方の受容体が存在することから.内因性ホルモン環境の制御により内膜症を抑制することである。 痛みや子宮内膜症の進行は抑えることができますが.その分.薬の副作用が生じます。 原発性月経困難症の治療には.非ステロイド性抗炎症薬などの非ホルモン治療が有効ですが.子宮内膜症による痛みの改善にはほとんど効果がありません。
子宮内膜症による疼痛治療における麻薬の使用については.完全に解決されたわけではないが.子宮内膜症による慢性骨盤痛には集学的アプローチが必要であり.時には麻薬が長期的な症状コントロールや周術期の一時的疼痛コントロールにのみ適応となることは留意すべき点であると考えられる。 後述する有効なホルモン療法も同様の効果があります。 ただし.骨盤痛治療のプラセボ効果は約40％を占めており.治療の成果を評価する要因として考慮する必要があることに留意する必要があります。 子宮内膜症における骨盤痛に有効な薬物療法は以下の通りです。
1) ホルモン併用療法 エチニルエストラジオール（EE）とプロゲステロンを含むホルモン併用療法は.周期的または持続的な子宮内膜症に使用することができます 継続的に使用することで痛みのコントロールが良くなると思われ.このレジメンによりホルモン併用療法（CHC）はゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アナログに近づき.無月経を導くこともできます。 CHCとGnRHアナログに関する直接的な対照試験は不足しているが.周期的なCHCの使用は.比較すると.疼痛性交と周期的な骨盤痛の治療においてGnRHよりも優れている。
子宮内膜症に対しては.CHCエストロゲン・プロゲステロンが望ましいレジメンですが.新世代のプロゲステロンもより良い効果を示しています。 子宮内膜症ではエストロゲンの増殖作用が知られているため.低用量EEピル療法が提唱されています。 しかし.EEは.プロゲステロン受容体の発現を低下させることにより.プロゲステロンの抗増殖作用を増強します。CHCにおけるEE療法の最適投与量はまだ決定されていないため.その副作用と年齢.体調.喫煙.家族歴などの患者自身の特徴を考慮して選択する必要があります。
CHCのプロゲステロン成分は.子宮内膜組織のメチル化とそれによる萎縮を引き起こすことで抗子宮内膜作用を発揮するが.その他にも異所性子宮内膜組織の浸潤を促進するメタロプロテアーゼの阻害や抗血管新生作用などの作用機序があると考えられる。
(ii) 長時間作用型.短時間作用型プロゲステロン避妊薬ともに.子宮内膜症の治療に有効である。 長時間作用型および短時間作用型のプロゲスチンには.毎日または長時間作用型の酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）.エトプロゲスインプラント.その他ノルエチンドロンやレボノルゲストレルといったノルエチンドロン誘導体などが含まれます。 後者については.レボノルゲストレル子宮内膜徐放システム（LNG-IUS）は.通常局所的に作用するため全身への副作用が少なく.子宮内膜症に対する新しいタイプの治療法として誕生した。
プロゲステロン系避妊薬の代表的な副作用は.異常出血.体重増加.気分障害などです。 しかし.痛みは70～100％軽減され.その結果.患者さんの満足度やコンプライアンスも向上しています。 最近のいくつかの試験から.LNG-IUSは子宮内膜症の薬理学的管理の第一選択治療として使用でき.術後の再発を抑制できることが示唆された。
特に.LNG-IUSとGnRHアナログの無作為化比較試験では.子宮内膜症による痛みのコントロールに同程度の効果があることが確認されました。また.lNG-IUSは脂質代謝に有益な効果をもたらし.総量およびLDL値が減少しHDL値は変化しませんでした。 腺筋症で.性交痛.出血.疼痛が有意に改善されました。
LNG-IUSは妊娠初期の排卵を25～50％抑制するだけですが.それでも外科的治療後の子宮内膜症の再発を防ぐことができます。 そのメカニズムは.子宮内膜の萎縮.月経血の還流の減少.腹腔内のレボノルゲストレルの局所濃度が高くなり.子宮内膜腫を直接抑制する作用があることなどがあげられる。 エトノゲストレルの研究は限られていますが.子宮内膜症に伴う痛みである月経困難症の治療には.エトノゲストレルインプラントを使用した方が効果的であるとするデータもあります。
最近の無作為化比較試験では.エトプレグネンインプラントを使用した場合.6ヵ月後の痛みがMPA群と比較して68％有意に減少した（MPA群では54％）ことが示されています。 患者さんの満足度は両群とも60％でした。 MPAと同様ですが.エトプロゲステロンの副作用としてよく知られているのは貫通性出血です。 その他のプロゲスチンとアンチプロゲスチン プロゲステロン デノゲストレルが子宮内膜症による骨盤内疼痛を改善し.6ヶ月の投与中止後も持続的な効果があることが複数の研究により示されています。
また.後発品のデノゲストレルはノルエチンドロン誘導体ですが.アンドロゲンにありがちな副作用がありません。 残念ながら.デノゲストレルはヨーロッパ.オーストラリア.日本では広く使用されていますが.米国では入手できません。 同様に.抗プロゲスチン薬やミフェプリストンの使用は承認されていませんが.これは薬理学的治療の可能性を示しています。
(iii) ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（GnRHa）療法（血管注射または点鼻スプレー）は.低エストロゲン症状の重大な副作用にもかかわらず.依然として子宮内膜症に対する治療の主軸である。 GnRHaは.子宮内膜症に関連した疼痛を約60～100％改善することが大規模なメタアナリシスにより示されています。 GnRHaは.子宮内膜症の疑いのある治療において経験的に使用されたり.術後の病気の再発を遅らせるために使用されたりすることがあります。 逆付け療法は.骨量の減少を最小限に抑え.ホットフラッシュや膣乾燥などのエストロゲン低下による他の副作用を抑えるために用いられ.GnRHa療法開始後に追加することが可能です。 逆付け療法を行わない場合.GnRHa治療6ヶ月後の骨量減少は約13％です。
FDAは逆付け療法に酢酸エチニルの追加しか認めていませんが.低用量エストロゲンや低用量エストロゲンとプロゲステロンの組み合わせは.子宮内膜症に対する刺激の閾値が低くても使用することができます。 GnRHaに比べ.注射用GnRHアンタゴニストは視床下部下垂体卵巣軸に速やかに作用し.子宮内膜症の治療に有効ですが.データが少なく.長期間の卵巣抑制に用いる薬剤は現実的にコスト的に困難です。 まだ臨床使用されていませんが.経口GnRH拮抗薬は.骨量減少の副作用を最小限に抑えた子宮内膜症関連痛の治療薬として期待されるでしょう。
アロマターゼ阻害剤アロマターゼ阻害剤は.エストロゲン生合成の律速酵素であり.子宮内膜症による骨盤痛の治療に有効であると考えられる。 アロマターゼ阻害剤は.子宮内膜症の治療において.GnRHと同等の効果があります。 排卵誘発の副作用があるかどうか不明なため.閉経前の女性では卵巣抑制と併用する必要があります。 アロマターゼ阻害剤は.閉経した女性の子宮内膜症の治療に使用することができます。 アロマターゼ阻害剤の限界は.骨への悪影響.適応外使用.不明な長期効果などである。CHCとアロマターゼ阻害剤の併用により.閉経前女性の骨量減少をなくすことができるかもしれない。
ダナゾールは卵巣ステロイドの産生を阻害するが.ニキビ.多毛.声の粗大化などのアンドロゲンの副作用があるため.使用は限定的である。 しかし.ダナゾールは痛みを軽減する効果もあるため.他の治療法が使えない場合は検討する価値があります。
3.子宮内膜症の外科的治療 腹腔鏡手術は子宮内膜症の外科的治療における標準的治療法である。 この手術の目的は.可視および深部疾患の最適治療.正常解剖学の回復.癒着の防止などである。 大規模なメタアナリシスにより.腹腔鏡手術は子宮内膜症による痛みを軽度.中等度.重度のそれぞれ100%.70%.40%改善し.再発率は手術開始時とそれ以降で20%～40%であることが報告されています。
手術のリスクとして.術後の癒着や医学的に誘発された卵巣破壊による卵巣予備能の低下などがあるため.再手術は可能な限り避けなければなりません。 最近のメタアナリシスから.手術による切除に明確な利点はまだないものの.表面的には.切除後に組織検査を行うことで.より深い損傷を温存できるようです。 そのため.可能な限り子宮内膜症病変を切除することを提唱する人も少なくありません。
術前画像診断 子宮内膜症に対する身体検査の所見が非常に限られていることを考えると.特に術前の手術計画にはインパクトモグラフィーが重要になる。 経膣超音波検査（TVUS）は.女性の生殖器系を可視化でき.MRIに比べて安価で.広く普及していることから.子宮内膜症の第一選択画像診断法として用いられています。
基本的なTVUSは.子宮内膜腫や子宮内膜症の評価に適しているが.腸管内膜症の検査には限界がある。 この限界は.TVUSの前に浣腸による腸の準備などの補助的な手段を含めることで対処できる。 改良型TVUS法は.MRIと比較して診断の感度と特異性を高めることができます。
直腸DIEを最適化するための深在性浸潤性子宮内膜症の外科治療には.手術前の腸管準備を含めた慎重な手術計画が必要である。 DIEが直腸に及ぶ場合は.表在性円形切除や腸管部分切除吻合を含む直腸切除が必要である。 不完全切除は術後にGnRHa療法で補うことができますが.不完全切除は早期再発や再手術の必要性があるため.できれば避けたいものです。
子宮内膜腫の外科的治療 子宮内膜症の薬物療法では.嚢胞の大きさが変わらないか.一時的に小さくなることもありますが.子宮内膜症の症状が続く場合には.決定的な外科的治療も必要です。 無症状でも4cm以上の子宮内膜腫は.病理組織学的診断と卵巣がんとの鑑別のために外科的治療が必要です。
子宮内膜腫に対する膀胱摘出術は卵巣予備能を低下させますが.排卵誘発反応を損なわず.4cm以上の子宮内膜腫を摘出すれば不妊治療成績を向上させることができます。 複合的な外科治療を用いることで.卵巣組織の損傷を最小限に抑えながら子宮内膜腫の大部分を切除し.卵巣血管新生を保護することができます。 仙骨前神経切除術（PSN） PSNは仙骨前神経の部分切除を伴う非常に難しい手術である。
骨盤痛や子宮内膜症.子宮腺筋症など.特に子宮の温存を強く希望する女性にとっては.治療法のひとつと考えられています。 腹腔鏡下での子宮仙骨神経切除術は.従来の腹腔鏡下手術と比較してメリットがないように思われますが.PSNは長期的な疼痛コントロールに優れた結果を示しています。 子宮摘出術子宮内膜症の治療において.両側卵管鏡下子宮摘出術（BSO）は.再発のリスクが非常に低い最終的な手術方法です。
しかし.痛みが持続するリスクは10〜15％.痛みが悪化するリスクは3〜5％存在します。 若い女性では.子宮摘出時に片方または両方の卵巣の温存を検討する必要がありますが.これらの女性では再手術のリスクがBSOを受けた女性よりも6倍も高くなります。 出産後に子宮摘出/BSOを受ける女性には.心臓血管系や骨の健康へのリスクなど.外科的閉経リスクを考慮する必要があります。 若い女性には.ホルモン療法（HT）が必要です。 RCTに基づくと.HT治療との併用による再発リスクは3.5％に過ぎない。
4.概要 子宮内膜症は.妊娠可能な年齢の女性によく見られる疾患で.痛みや妊娠への影響により患者のQOLを著しく低下させる。 子宮内膜症に伴う痛みに対しては.薬物療法が第一選択となり.初期診断や薬物療法が奏功しない場合には手術が行われます。
病気や症状の再発率が高いため.再手術が必要になる可能性はありますが。 しかし.外科的治療による癒着の形成や卵巣組織の損傷.ひいては生殖能力への影響などの医学的リスクは最小限にとどめる必要があります。 不妊症が主な症状である場合.初期および後期に生殖能力向上のための手術を検討することがありますが.患者さんの年齢.卵巣予備能.不妊期間.その他の不妊要因も考慮する必要があります。